Homocystinurie ze závažného deficitu methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR)

Základní informace a praktické pokyny

Nález při novorozeneckém screeningu: - snížený methionin nebo snížený poměr methionin/fenylalanin a zvýšený celkový homocystein

Vyhledávaná nemoc: deficit MTHFR

Diferenciální diagnóza: deficit MTHFR; poruchy intracelulárního metabolismu kobalaminu (cbl): deficit metylkobalaminu: deficit methioninsyntázy reduktázy-cblE; deficit methioninsyntázy- cblG; defekt syntézy methylkobalaminu-cblD-HC (cblD-var1); kombinovaný deficit adenosylkobalaminu (AdoCbl) a methylkobalaminu (MeCbl): cblC; cblD-MMA/HC; cblF; cblJ; sekundární deficit vitamínu B12 z nedostatečného příjmu v potravě

Popis stavu: Při těžkém deficitu MTHFR nedochází k redukci 5,10-methylentetrahydrofolátu na 5-methyltetrahydrofolát, který je dárcem methylové skupiny při remethylaci homocysteinu na methionin. Homocystein a jeho deriváty se hromadí v tělesných tekutinách, koncentrace methioninu v krvi je snížená nebo při dolní hranici normy. Díky funkční transsulfurační dráze v metabolismu homocysteinu dochází k jeho přeměně na cystathionin (a dále na cystein a anorganický sulfát), jehož koncentrace v krvi bývá zvýšená. Podobné biochemické nálezy jsou přítomny u poruch intracelulárního metabolismu kobalaminu vedoucích k deficitu methylkobalaminu, kofaktoru cytoplasmatického enzymu methioninsyntázy- cblE, cblG a cblD-HC. U poruch intracelulárního metabolismu kobalaminu vedoucích ke kombinovanému deficitu adenosyl- i methylkobalaminu- cblC, cblD-MMA/HC, cblF a cblJ, se navíc v tělesných tekutinách hromadí v důsledku deficitu AdoCbl, kofaktoru mitochondriálního enzymu methylmalonyl-CoA mutázy, kyselina methylmalonová. Její zvýšenou koncentraci spolu s výše uvedenými biochemickými nálezy pak detekujeme v krvi i v moči. Klinicky se těžký deficit MTHFR manifestuje od kojeneckého věku do dospělosti neurologickými příznaky s opožděním psychomotorického vývoje, hypotonií a křečemi, v dospívání a dospělosti převažují psychiatrické problémy, neuropatie a trombembolické příhody. Nejčastější dědičná porucha metabolismu kobalaminů- cblC se může manifestovat již při narození intrauterinní růstovou retardací (IUGR), mikrocefalií a dysmorfickými rysy, mohou se objevit problémy s odmítáním stravy a letargie, hypotonie s abnormálními pohyby nebo křečemi a kómatem. K dalším příznakům patří neprospívání, opoždění vývoje a progresivní neurologické postižení s kortikální atrofií, poruchou zraku s nystagmem a pigmentovou retinopatií, makrocytární anémie, může se rozvinout renální selhání nebo hemolyticko-uremický syndrom. Formy onemocnění s pozdním začátkem se manifestují myelopatií, demencí, psychiatrickými příznaky, hemolyticko-uremickým syndromem, trombembolickými příhodami a rozvojem plicní hypertenze. Léčba těžkého deficitu MTHFR spočívá v podávání vysokých dávek betainu. Základním lékem u poruch metabolismu kobalaminů je hydroxykobalamin (OH-Cbl) a betain.

Postup při pozitivním nálezu – podezření na deficit MTHFR na základě snížených hladin methioninu nebo poměru methionin/fenylalanin a zvýšených hladin celkového homocysteinu

• Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
• Vyšetřete novorozence, důležitá je dostatečná hydratace adekvátním příjmem mateřského mléka nebo mléčné formule.
• Sdělte klinické nálezy u pacienta centru pro novorozenecký screening, které Vás kontaktovalo a zajistěte včasné potvrzující/diagnostické testy (event. hospitalizaci) dle doporučení screeningové laboratoře.
• Poučte rodinu o vhodnosti zajistit u dítěte dostatečný denní příjem mléka. Rozvoj urgentních příznaků onemocnění není v novorozeneckém věku popisován, ale včasné provedení diagnostických vyšetření umožní včasné zahájení léčebných opatření.

Postup při pozitivním nálezu – podezření na kombinovanou poruchu kobalaminů na základě snížené hladiny methioninu nebo sníženého poměru methionin/fenylalanin a zvýšených hladin celkového homocysteinu a MMA

• Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
• Nejpozději do 24 hodin vyšetřete novorozence (pátrejte po odmítání stravy/nechutenství, letargii, hypotonii, křečích, případně poruše vědomí). Je-li přítomen některý z příznaků nebo je-li dítě jinak nemocné, zajistěte transport do nemocnice pro další léčbu dle pokynů specialisty na DMP.
• Sdělte nálezy u pacienta centru pro novorozenecký screening, které Vás kontaktovalo a zajistěte včasné potvrzující/diagnostické testy (event. hospitalizaci) dle doporučení screeningové laboratoře.
• Poučte rodinu o příznacích a nutnosti bezodkladné péče při jejich vzniku. Rozvoj urgentních příznaků v novorozeneckém věku je popisován u cblC, proto je nutné zajistit provedení diagnostických vyšetření co nejdříve, aby mohla být zahájena adekvátní léčba.

Potvrzení diagnózy: U deficitu MTHFR potvrdí opakovaná analýza suchých krevních skvrn v krevním papírku (kp) metodou tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS) nálezy z novorozeneckého screeningu (koncentrace MMA je v normě). Plazmatická koncentrace celkového homocysteinu je vysoká, koncentrace methioninu v profilu aminokyselin v séru je snížená nebo při dolní hranici normy a vylučování MMA v profilu organických kyselin v moči je fysiologické. Plazmatická koncentrace cystathioninu bývá zvýšená, plazmatická koncentrace S-adenosylmethioninu je snížená a S-adenosylhomocysteinu zvýšená. Diagnózu potvrdí deficit aktivity MTHFR v kultivovaných fibroblastech a průkaz patogenních mutací v MTHFR genu. Zvýšené vylučování MMA v profilu organických kyselin v moči odliší od sebe kombinované cbl defekty od izolovaných deficitů MeCbl. V dalším kroku je vyšetření celkového i aktivního vit. B12 a folátů v krvi. Diagnózu potvrdí speciální studie ve fibroblastech, které využívají měření syntézy Ado- i MeCbl, komplementační testy a průkazy patogenních mutací v příslušných genech.

Klinická prognóza: Pacienti s infantilní formou deficitu MTHFR léčení betainem od narození mohou mít normální psychomotorický vývoj na rozdíl od později zachycených a léčených pacientů, u kterých je prognóza onemocnění nejistá. Včasná diagnóza a neodkladné zahájení terapie je jedinou možností jak u pacientů s cblC ovlivnit jinak zcela nepříznivý průběh onemocnění.

Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče)

1. Co je homocystinurie z těžkého deficitu methylentetrahydrofolát reduktázy?

Závažný deficit methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) je nejčastější dědičná porucha v remethylaci homocysteinu a patří mezi onemocnění z poruchy metabolismu folátů a sirných aminokyselin. Vdůsledku poruchy funkce MTHFR nedochází k tvorbě 5-methyltetrahydrofolátu, který je zdrojem methylové skupiny v přeměně homocysteinu na methionin. V důsledku toho dochází v těle k hromadění homocysteinu a nedostatečné tvorbě methioninu. Těžká forma onemocnění se projevuje v raném kojeneckém věku závažnými neurologickými příznaky s opožděním psychomotorického vývoje, rozvojem křečí, významnou svalovou slabostí a poruchou vývoje mozku se zástavou růstu hlavy.

2. Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má homocystinurii z deficitu MTHFR?

Pokud výsledek novorozeneckého screeningu Vašeho dítěte ukázal výrazně zvýšenou hladinu homocysteinu a sníženou koncentraci methioninu v krvi je pravděpodobné, že Vaše dítě má buď deficit MTHFR nebo některou z dalších remethylačních poruch- například kobalamin G nebo E. Pokud byla v novorozeneckém krevním papírku současně zvýšená koncentrace kyseliny methylmalonové, může se jednat o některou z kombinovaných poruch kobalaminů – kobalamin C, D, F nebo J. Pokud byly tyto nálezy pouze mírné, Vaše dítě může mít deficit MTHFR nebo může jít o falešně pozitivní výsledek. Screeningové vyšetření se bude opakovat a budou uskutečněna další vyšetření, aby se zjistilo, jestli Vaše dítě toto onemocnění má nebo nemá. Výsledky těchto testů budou k dispozici do dvou až tří dnů od doručení vzorků do laboratoře. Při potvrzení výsledků screeningového vyšetření probíhají další specializovaná vyšetření, která definitivně potvrdí diagnózu.

3. Jak získalo mé dítě deficit MTHFR?

Deficit MTHFR i ostatní genetické poruchy, které se dají novorozeneckým screeningem tohoto onemocnění zachytit, jsou autozomálně recesivně dědičná onemocnění. Pokud Vaše dítě má deficit MTHFR většinou zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak od otce. Oba z rodičů jsou pak zdravými nositeli této vlohy, protože mimo vlohu pro onemocnění nesou ještě vlohu pro normální funkci tohoto enzymu, takže u nich samotných se onemocnění neprojevuje.

4. Co to znamená pro mé dítě?

Pokud má Vaše dítě homocystinurii z deficitu MTHFR bude léčeno betainem, který umožňuje remethylaci homocysteinu na methionin, čímž se obchází metabolický blok na úrovni MTHFR. Podle individuální citlivosti pacienta může být tato léčba doplněna podáváním dalších látek, jako jsou methionin, kyselina listová, kalciumfolinát, 5-methyltetrahydrofolát, vitamíny B12 a B 6 (pyridoxin). Tyto léky jsou hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. Péči o Vaše dítě budou zajišťovat pracovníci metabolického centra ve spolupráci s Vámi a dětskými lékaři v místě bydliště. Při pravidelných ambulantních kontrolách bude lékařem hodnocen jak klinický stav, tak i vyšetřením krve dostatečnost dávek podávaných léků a metabolická kompenzace onemocnění.

5. Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?

Z probíhajících celosvětových klinických studií u pacientů se závažným deficitem MTHFR vyplývá, že včasně zahájená léčba betainem může zajistit fyziologický psychomotorický vývoj. Proto se v řadě zemí toto onemocnění diagnostikuje s využitím novorozeneckých screeningových programů. Speciální dietní opatření nejsou součástí léčby tohoto onemocnění.

6. Co mé ostatní/budoucí děti?

Jelikož je remethylační homocystinurie z deficitu MTHFR autozomálně recesivně dědičné onemocnění, tak všechny Vaše společné děti mají riziko této nemoci 25%. Vaše ostatní děti mohou vypadat zdravě a přesto mít tuto poruchu. Pokud nebyly vyšetřené novorozeneckým screeningem, měly by podstoupit diagnostické testy.

V každém Vašem dalším těhotenství se stejným partnerem existuje riziko 25%, že se narodí dítě s homocystinurií z deficitu MTHFR a je možné provést prenatální vyšetření zaměřené na přítomnost poruchy u plodu. Je tedy žádoucí, abyste případné další těhotenství konzultovali s lékaři metabolického centra a v případně otěhotnění je o tomto faktu co nejdříve informovali.

Podrobnější informace o nemoci

(HOMOCYSTINURIA DUE TO DEFICIENCY OF N(5,10)-METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE ACTIVITY; METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE DEFICIENCY, MTHFR DEFICIENCY)

Klasifikace: onemocnění z poruchy metabolismu folátů a sirných aminokyselin, nejčastější porucha v remethylaci homocysteinu.

Dědičnost: Autosomálně recesivní

Incidence: není známá, dosud bylo popsáno přes 100 pacientů s těžkým deficitem MTHFR

Etnická incidence: není známá

Gen & Lokalizace: MTHFR, 1p36.3

Prevalentní mutace: většinou privátní mutace

Genetické informace: OMIM # 236250, *607093

Informace o onemocnění

Nástup symptomů: od kojeneckého věku do dospělosti, nejčastěji během prvního roku života

Symptomy: progredující neurodegenerativní onemocnění se závažnou hypotonií, opakovanými atakami apnoe, epilepsií, mikrocefalií a obrazem postižení bílé hmoty při MRI vyšetření CNS. Mírné formy nemoci se mohou projevit až v dospělosti regresem mentálního vývoje, ataxií, a nejčastěji psychiatrickými obtížemi (schizofrenie) někdy v souvislosti s cévní mozkovou příhodou, pacienti mohou mít trombózy v žilním i tepenném řečišti. Na rozdíl od ostatních remethylačních homocystinurií není přítomna megaloblastová anémie.

Fyzikální vyšetření: psychomotorická retardace se objevuje již v prvních dvou letech života, hypotonický syndrom, mikrocefalie, křeče v anamnéze; u starších dětí a dospělých anamnestický údaj o psychiatrických problémech, mentální deficit, ataxie, porucha chůze, spastická paraparéza, nálezy po cévní mozkové příhodě, příznaky trombózy.

Léčba: podávání vysokých dávek betainu, který remethyluje homocystein na methionin a tím snižuje sérovou koncentraci homocysteinu a zvyšuje hladinu methioninu. Léčba betainem se podle individuální odpovědi pacienta suplementuje v různých kombinacích s methioninem, foláty, kalciumfolinátem, 5-methyltetrahydrofolátem, kobalaminem a pyridoxinem.

Průběh onemocnění bez léčby: u neléčených těžkých infantilních forem je prognóza onemocnění infaustní.

Průběh onemocnění s léčbou: pacienti s infantilní formou onemocnění léčení betainem od narození mohou mít normální psychomotorický vývoj, zatímco všechny děti s opožděnou diagnózou a léčbou mají psychomotorickou retardaci i přes zastavení progrese onemocnění od zahájení terapie betainem.

Metabolické informace

Enzym a lokalizace: methylentetrahydrofolát reduktáza se nachází v různých tkáních včetně jater, v kultivovaných kožních fibroblastech, lymfocytech a choriových klcích.

MS/MS profil: methionin- snížen

methionin/fenylalanin- snížen

celkový homocystein- zvýšen

Cutt off hodnoty: dle laboratoře

Prenatální diagnostika: je dostupná enzymatickým vyšetřením a/nebo vyšetřením familiárních mutací v MTHFR genu.

Další informace: patologický nález při vyšetření suché krevní skvrny metodou MS/MS je konfirmován nálezem zvýšené koncentrace celkového homocysteinu v plazmě, snížené nebo normální koncentrace methioninu v profilu aminokyselin v plazmě a normální nebo zvýšené koncentrace cystathioninu v plazmě. Nepřítomnost kyseliny methylmalonové v profilu organických kyselin v moči odlišuje deficit MTHFR od některých dalších remethylačních homocystinurií.

Literatura:

1. Abeling NG, van Gennip AH, Blom H, Wevers RA, Vreken P, van Tinteren HL, Bakker HD. Rapid diagnosis and methionine administration: basis for a favourable outcome in a patient with methylene tetrahydrofolate reductase deficiency. J Inherit Metab Dis. 1999 May;22(3):240-2.

2. Bártl J, Chrastina P, Krijt J, Hodík J, Pešková K, Kožich V.(2014). Simultaneous determination of cystathionine, total homocysteine, and methionine in dried blood spots by liquid chromatography/tandem mass spectrometry and its utility for the management of patients with homocystinuria.Clin Chim Acta. 437:211-7

3. Beauchamp MH, Anderson V, Boneh A (2009) Cognitive and social profiles in two patients with cobalamin C disease. J Inherit Metab Dis 32(1):S327–S334

Ben-Omran TI, Wong H, Blaser S, Feigenbaum A. 2007. Late-onset cobalamin-C disorder: A challenging diagnosis. Am J Med Genet Part A 143A:979–984.

4. Blau N., Duran M., Gibbon K.M., Dionisi-Vici C. (eds.): Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2014. ISBN 978-3-642-40336-1

5. Bodamer OA, Lee B, Renner CJ, KonopR, Feld LG, Petry PD, Buehler B. “Methylmalonic Acidemia”, e-medicine.com 2002.

6. Bodamer OAF, Rosenblatt DS, Appel SH, Beaudet AL. “Adult-onset combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (cblC)”, Neurology 2001; 56(2): 1113.

7. Carrillo-Carrasco N, Adams D, Venditti CP. Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism, GeneReviews-NCBI Bookshelf, Initial Posting: February 25, 2008; Last Update: November 21, 2013

8. Carrillo-Carrasco N, Chandler R, Venditti CP. Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria, cblC type. I. Clinical presentations, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis (2012) 35:91–102

9. Carrillo-Carrasco N, Venditti CP. Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria, cblC type. II. Complications, pathophysiology, and outcomes. J Inherit Metab Dis (2012) 35:103–114

10. de Baulny HO, Gerard M, Saudubray JM, Zittoun J. “Remethylation defects: guidelines for clinical diagnosis and treatment”, Eur J Pediatr 1998; 157(suppl.2): S77-S83.

11. Diekman EF, de Koning TJ, Verhoeven-Duif NM, Rovers MM, van Hasselt PM.Survival and psychomotor development with early betaine treatment in patients with severe methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. JAMA Neurol. 2014 Feb;71(2):188-94.

12. Fattal-Valevski A, Bassan H, Korman SH, Lerman-Sagie T, Gutman A, Harel S. Methylenetetrahydrofolatereductase deficiency: importance of early diagnosis. J Child Neurol. 2000 Aug;15(8):539-43.

13. Fowler B. Genetic defects of folate and cobalamin metabolism. Eur J Pediatr. 1998;157 Suppl 2:S60-6.

14. Kind T, Levy J, Lee M, Kaicker S, Nicholson JF, Kane SA. “Cobalamin C disease presenting as hemolytic-uremic syndrome in the neonatal period”, J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24(4): 327-329.

15. Millington DS. “Interpretation and follow-up of abnormal newborn screening results from MS/MS”, 2004 Newborn Screening & Genetics Testing Symposium, May 3, 2004, Atlanta, GA

16. Rosenblatt DS, Aspler AL, Shevell MI, Pletcher BA, Fenton WA, Seashore MR. Clinical heterogeneity and prognosis in combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (cblC). J Inherit Metab Dis. 1997 Aug;20(4):528-38.

17. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 2016-40.

18. Suormala T, Baumgartner MR, Coelho D, Zavadakova P, Kozich V, Koch HG, Berghaüser M, Wraith JE, Burlina A, Sewell A, Herwig J, Fowler B. The cblD defect causes either isolated or combined deficiency of methylcobalamin and adenosylcobalamin synthesis. J Biol Chem. 2004 Oct 8;279(41):42742-9

19. Watkins D, Rosenblatt DS. Update and new concepts in vitamin responsive disorders of folate transport and metabolism. J Inherit Metab Dis (2012) 35:665–670