Klasická homocystinurie - deficit cystathionin beta-syntázy (CBS)
Základní informace a praktické pokyny
Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený methionin, poměr methionin/fenylalanin a celkový homocystein
Vyhledávaná nemoc: deficit CBS
Diferenciální diagnóza: Deficit CBS; deficit methionin S-adenosyltransferázy (MAT I/III); deficit glycin N-methyltransferázy (GNMT); deficit S-adenosylhomocystein hydrolázy (AHCY); deficit adenosin kinázy (ADK)
Popis stavu: Při deficitu CBS je snížená kondenzace homocysteinu se serinem na cystathionin, jehož koncentrace je snížená, naproti tomu homocystein a jeho deriváty, včetně zpětnou remethylací vzniklého methioninu, se hromadí v organismu. Kofaktorem enzymu je pyridoxal-5-fosfát, který vzniká z vitamínu B6 (pyridoxin) přijímaného ve stravě. Těžký deficit CBS je charakterizován multisytémovým postižením očí, kostry, centrálního nervového systému a cév. Byly však popsány i mírnější formy dokonce s bezpříznakovým průběhem nemoci. Část pacientů odpovídá na léčbu pyridoxinem. Ti, kteří jsou k této léčbě resistentní, musí dodržovat dietu s omezením methioninu/bílkovin ve stravě doplněnou s cysteinem obohaceným preparátem esenciálních aminokyselin a/nebo betainem. Včasná diagnóza a léčba zajišťuje u těžkých forem onemocnění normální vývoj.
Postup při pozitivním nálezu – podezření na deficit CBS různě vysoké podle zvýšených hladin methioninu a homocysteinu
- Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
- Vyšetřete novorozence, důležitá je dostatečná hydratace adekvátním příjmem mateřského mléka nebo mléčné formule.
- Sdělte nálezy u pacienta centru pro novorozenecký screening, které Vás kontaktovalo a zajistěte včasné potvrzující/diagnostické testy (event. hospitalizaci) dle doporučení screeningové laboratoře.
- Poučte rodinu o vhodnosti zajistit u dítěte dostatečný denní příjem mléka. Rozvoj urgentních příznaků onemocnění není v novorozeneckém věku popisován, ale včasné provedení diagnostických vyšetření umožní včasné zahájení léčebných opatření.
Potvrzení diagnózy: Opakovaná analýza suchých krevních skvrn v krevním papírku (kp) metodou tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS) potvrdí nálezy z novorozeneckého screeningu. V plazmě je zvýšená koncentrace celkového homocysteinu a v profilu aminokyselin v séru je zvýšená koncentrace methioninu. Nacházíme také sníženou plazmatickou koncentraci cystathioninu a zvýšenou plazmatickou koncentraci S-adenosylhomocysteinu. Diagnózu potvrdí průkaz snížené aktivity CBS v plazmě či fibroblastech a nález patogenních mutací v CBS genu.
Klinická prognóza: Včasně zahájená a trvale přísně dodržovaná léčba u pacientů s deficitem CBS zachycených novorozeneckým screeningem jim umožní normální psychomotorický vývoj a zabrání rozvoji multisystémového tělesného postižení.
Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče)
1. Co je homocystinurie z deficitu cystathionin beta-syntázy?
Homocystinurie z deficitu cystathionin beta-syntázy (CBS) je nejčastější dědičná porucha metabolismu sirné aminokyseliny methioninu. Při snížené činnosti CBS nedochází k přeměně homocysteinu na cystathionin a tím se homocystein hromadí v organismu. Neléčené onemocnění je spojeno se závažnými poruchami očí (dochází k uvolnění závěsného aparátu oční čočky a k změně její polohy, rozvíjí se šedý zákal), kostry (časný rozvoj řídnutí kostní tkáně, skoliózy a jiných kostních deformit, sklon ke zlomeninám, v pubertě vysoký vzrůst s tenkými a delšími dlouhými kostmi), cév (sklon ke vzniku krevních sraženin (trombů) s rizikem jejich vmetení (embolie) do krevního řečiště a zaklínění v cévách s následnou poruchou prokrvení (ischémií) příslušné části těla) a centrálního nervového systému (opoždění duševního vývoje, cévní mozkové příhody).
2. Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má homocystinurii z deficitu CBS?
Pokud výsledek novorozeneckého screeningu Vašeho dítěte ukázal výrazně zvýšenou hladinu methioninu a homocysteinu je pravděpodobné, že Vaše dítě má deficit CBS. Pokud byl výsledek pouze mírně zvýšený, Vaše dítě může mít deficit CBS nebo může jít o některou z dalších poruch, které se dají novorozeneckým screeningem klasické homocystinurie zachytit, nebo se jedná o falešně pozitivní výsledek. Screeningové vyšetření se bude opakovat a budou uskutečněna další vyšetření v krvi, aby se zjistilo, jestli Vaše dítě toto onemocnění má nebo nemá. Výsledky těchto testů budou k dispozici do dvou až tří dnů od doručení vzorků do laboratoře. Po potvrzení výsledků novorozeneckého screeningu probíhají další specializovaná vyšetření, která definitivně potvrdí diagnózu.
3. Jak získalo mé dítě deficit CBS?
Deficit CBS je autozomálně recesivně dědičné onemocnění. Pokud Vaše dítě má deficit CBS, většinou zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak od otce. Oba z rodičů jsou pak zdravými nositeli této vlohy, protože mimo vlohu pro onemocnění nesou ještě i vlohu pro normální funkci tohoto enzymu, takže u nich samotných se onemocnění neprojevuje.
4. Co to znamená pro mé dítě?
Pokud má Vaše dítě klasickou homocystinurii, bude podle typu změněné genetické informace v genu pro CBS a v jejím důsledku podle vnímavosti na podávání vitamínu B6 (Pyridoxin) dodržovat různě přísnou dietu s omezením bílkovin/methioninu ve stravě. V některých případech nejsou dietní omezení nutná a v léčbě onemocnění se využívá pouze podávání Pyridoxinu. Při přísné dietě je nezbytné doplnit chybějící látky, které si naše tělo nedokáže samo vyrobit a přitom jsou potřebné pro normální růst a vývoj. K tomu se využívají uměle vyrobené potravinové přípravky bez methioninu. Někdy se ani tak nedaří dosáhnout doporučených koncentrací homocysteinu v krvi a tak je nutné v léčbě přidat další látky, které pomáhají v metabolismu homocysteinu (např. betain, kys. listovou). Péči o Vaše dítě budou zajišťovat pracovníci metabolického centra ve spolupráci s Vámi a dětskými lékaři v místě bydliště. Při pravidelných ambulantních kontrolách ve speciálním metabolickém centru bude lékařem hodnocen klinický stav vašeho dítěte a vyšetřením krve dietní kompenzace onemocnění. Edukaci diety a hodnocení dodržování dietních doporučení zajišťuje nutriční specialista.
5. Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?
Homocystinurie z deficitu CBS je primárně většinou léčena pomocí diety s omezením bílkovin/methioninu v přirozené stravě a speciální výživou, obsahující aminokyseliny, vitamíny, minerály a stopové prvky nezbytné pro růst a zdravý vývoj. Někdy se v léčbě používá pouze podávání Pyridoxinu. Přesné složení diety stanoví lékař. Instruktáž k přípravě požadované dietní léčby zajistí nutriční specialista. Dieta s omezením bílkovin spočívá v konzumaci povoleného množství potravin s nízkým obsahem bílkovin/methioninu, které si zajišťují rodiče pacienta nebo on sám a zdravotní pojišťovny je nehradí. Speciální výživa pro zvláštní léčebné účely je objednávána prostřednictvím metabolické kliniky, kde je Vaše dítě sledované a je plně nebo částečně hrazena z veřejného zdravotního pojištění.
6. Co mé ostatní/budoucí děti?
Jelikož je klasická homocystinurie autozomálně recesivně dědičné onemocnění, tak všechny Vaše společné děti mají riziko této nemoci 25%. Vaše ostatní děti mohou vypadat zdravě a přesto mít tuto poruchu. Pokud nebyly vyšetřeny novorozeneckým screeningem, měly by podstoupit diagnostické testy.
V každém Vašem dalším těhotenství se stejným partnerem existuje riziko 25%, že se narodí dítě s klasickou homocystinurií. Proto je možné provést prenatální vyšetření zaměřené na přítomnost této poruchy u plodu. Je tedy žádoucí, aby případné další těhotenství rodiče konzultovali s lékaři metabolického centra a v případně otěhotnění je o tomto faktu co nejdříve informovali.
Podrobnější informace o nemoci
(CYSTATHIONINE BETA-SYNTHASE DEFICIENCY; CBS DEFICIENCY; HOMOCYSTINURIA WITH OR WITHOUT RESPONSE TO PYRIDOXINE)
Klasifikace: nejčastější porucha metabolismu sirných aminokyselin, blok v transsulfuraci
homocysteinu
Dědičnost: Autosomálně recesivní
Incidence: nejnovější práce předpokládají výskyt v evropských populacích mnohem vyšší
(1:6400 až 1:20500) než je tradičně uváděno (1: 100 000 až 1:300 000)
Etnická incidence: Katar 1:1800, Irsko 1:65 000
Gen & Lokalizace: CBS, 21q22.3
Prevalentní mutace: 2 nejčastější mutace: G307S- pyridoxin nonresponzivní
I278T- pyridoxin responzivní
popsáno více než 160 mutací
Genetické informace: OMIM # 236200, *613381
Informace o onemocnění
Nástup symptomů: rané až pozdní dětství
Symptomy: mentální retardace, psychiatrické problémy, ektopie čočky a myopie, marfanoidní habitus s omezenou hybností kloubů a generalizovanou osteoporózou, vysoké riziko trombózy a trombembolických komplikací, které se většinou projeví až v období dospívání a dospělosti a mohou být jedinými příznaky onemocnění. Mezi vzácné nálezy patří spontánní pneumothorax, hypopigmentace a pankreatitida.
Fyzikální vyšetření: novorozenci jsou bez příznaků a bez dysmorfie. Starší neléčené děti mají mentální retardaci, iridodonesu, dislokaci očních čoček, marfanoidní habitus a osteoporózu. Anamnestický údaj o výskytu trombembolických a cévních mozkových příhod v období adolescence a dospělosti bez jiných klinických příznaků onemocnění.
Léčba: přibližně 50% pacientů je pyridoxin (vitamín B6) responzivní a nevyžadují jinou léčbu. Pyridoxin non-responzivní pacienti s deficitem CBS vyžadují dietu s omezením bílkovin/methioninu, suplementovanou preparátem esenciálních aminokyselin bez methioninu obohacenou stopovými prvky a vitamíny. V léčbě se používá podávání betainu, který remethyluje homocystein na methionin.
Průběh onemocnění bez léčby: u části pacientů mentální retardace, psychiatrické problémy, dislokace nebo subluxace čočky. Marfanoidní habitus s osteoporózou a omezenou hybností kloubů a výskyt trombóz v arteriálním i venózním řečišti s možností embolizace. Potomci matek s homocystinurií mají normální vývoj bez ohledu na jejich metabolickou kompenzaci.
Průběh onemocnění s léčbou: kojenci léčení od narození a s optimální metabolickou kompenzací mají normální vývoj.
Metabolické informace
Enzym a lokalizace: cystathionin beta-syntáza se nachází v mnoha tkáních včetně jater, v kultivovaných kožních fibroblastech a lymfocytech.
MS/MS profil: methionin- zvýšen
poměr methionin/fenylalanin- zvýšen
celkový homocystein- zvýšen
Cutt off hodnoty: dle laboratoře
Prenatální diagnostika: je dostupná na úrovni genu (při znalosti mutace v rodině) v choriových klcích i amniocytech, enzymová aktivita je exprimována pouze v amniocytech.
Další informace: patologický nález při vyšetření suché krevní skvrny metodou MS/MS je konfirmován nálezem vysoké koncentrace celkového homocysteinu, methioninu a S-adenosylhomocysteinu v plazmě, zatímco koncentrace cystathioninu v plazmě je snížená. Diagnóza je potvrzena průkazem deficitu aktivity CBS v plazmě a nálezem patogenních mutací v CBS genu. Obě vyšetření jsou v ÚDMP dostupné.
Literatura:
1. Abbott MH, Folstein SE, Abbey H, Pyeritz RE. Psychiatric manifestations of
homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: prevalence, natural history,
and relationship to neurological impairment and vitamin B (6)-responsiveness. Am. J.
Med.Genet.26: 959-969, 1987.
2. Adam S, Almeida SF, Weber EC. Dietary practices in pyridoxine non-responsive
homocystinuria: A European survey. Mol Gen Metab 2013 (110): 454-9
3. Bártl J, Chrastina P, Krijt J, Hodík J, Pešková K, Kožich V. Simultaneous determination of
cystathionine, total homocysteine and methionine in dried blood spots by liquid
chromatography/tandem mass spectrometry and its utility for the management of patients
with homocystinuria.Clin Chim Acta. 437:211-7, 2014.
4. Blau N., Duran M., Gibbon K.M., Dionisi-Vici C. (eds.): Physician’s Guide to the
Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Springer Verlag,
Berlin Heidelberg, 2014. ISBN 978-3-642-40336-1
5. Burke JP, O’Keefe M, Bowell R, Naughten ER. Ocular complications in homocystinuria:
early and late treated. Brit. J. Ophthal. 73:427-431, 1989.
6. Carson NAJ, Carre IJ. Treatment of homocystinuria with pyridoxine: a preliminary study.
Arch. Dis. Child. 44:387-392, 1969.
7. Collins JE, Brenton DP. Pancreatitis and homocystinuria. J. Inherit. Metab. Dis. 13:232-
233, 1990.
8. El-Said MF, Badii R, Bessisso MS, Shahbek N, El-Ali MG, El-Marikhie M, El-Zyoid M,
Salem MS, Bener A, Hoffmann GF, Zschocke J. A common mutation in the CBS gene
explains a high incidence of homocystinuria in the Qatari population. Hum Mutat. 2006
Jul;27(7):719.
9. Furujo M, Kinoshita M, Nagao M, Kubo T.Methionine adenosyltransferase I/IIIdeficiency:
neurological manifestations and relevance of S-adenosylmethionine. Mol Genet Metab.
2012 Nov;107(3):253-6.
10. Harker LA, Ross R, Slichter SJ, Scott CR. Homocystine-induced arteriosclerosis: the role
of endothelial cell injury and platelet response in its genesis. J. Clin. Invest. 58: 731-74,
1976.
11. Janosík M, Sokolová J, Janosíková B, Krijt J, Klatovská V, Kozich V. Birth prevalence of homocystinuria in Central Europe:frequency and pathogenicity of mutation c.1105C>T (p.R369C) in the cystathionine beta-synthase gene. J Pediatr. 2009 Mar; 154(3): 431-7
12. Levy HL, Vargas JE, Waisbren SE et al. Reproductive fitness in maternal homocystinuria
due to cystathionine beta-synthase deficiency. J. Inherit. Metab. Dis. 25:299-314, 2002
13. Mandel H, Brenner B, Berant M, Rosenburg N, Lanir N, Jakobs C, Fowler B, SeligsohnU.
Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden: effect on thrombosis. New
Eng. J. Med. 334:763-768, 1996.
14. Mudd SH, Levy HL, Kraus JP. Disorders of transulfuration. In Scriver CR, Beaudet AL,
Sly WS, Valle D. (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed.
New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 2016-40.
15. Yap S, Rushe H, Howard PM, Naughten ER. The intellectual abilities of early-treated
individuals with pyridoxine-nonresponsive homocystinuria due to cystathionine beta-
synthase deficiency. J. Inherit. Metab. Dis. 24:437-447, 2001
(Upraveno z materiálů a s laskavým svolením New England Consortium of Metabolic Programs a State of Oregon Department of Human Services, USA)