Izovalerová acidurie (IVA)

Základní informace a praktické pokyny

Nález při novorozeneckém screeningu: C5 karnitin (isovalerylkarnitin nebo 2methylbutyrylkarnitin)Vyhledávaná nemoc: Izovalerová acidurie (IVA)
Diferenciální diagnóza: Izovalerová acidurie (IVA), 2-Metylbutyrylglycinurie (2MBG) (známá i jako deficit acyl-CoA dehydrogenázy s krátkým rozvětveným řetězcem neboli deficit SBCAD);artefakt při podání kyseliny pivalové (pozn. překladatelů – antibiotikum podávané v USA)
Popis stavu: IVA a 2MBG jsou způsobeny dvěma různými poruchami v metabolismu aminokyselin s rozvětveným řetězcem: leucinu (isovaleryl-CoA dehydrogenáza při IVA) resp. isoleucin (acyl-CoA dehydrogenáza s krátkým rozvětveným řetězcem při 2MBG). V obou případech se hromadí specifické metabolity, které mohou být toxické.

 

Postup při nejasném nálezu (mírně zvýšené hladiny isovalerylkarnitinu) – pravděpodobnost IVA malá

• Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
• Vyšetřete novorozence (pátrejte po možných klinických projevech nemoci, jako je odmítání potravy, zvracení, letargie, tachypnoe, zápach zpocených nohou). V případě abnormálního nálezu postupujte jako při pozitivním nálezu (informujte screeningovou laboratoř a dohodněte, zda je nutná hospitalizace)-
• Odeberte kapilární krev z patičky a odešlete do screeningové laboratoře.

 

Postup při pozitivním nálezu (výrazně zvýšené hladiny isovalerylkarnitinu) – pravděpodobnost IVA vysoká

• Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
• Vyšetřete novorozence (pátrejte po možných klinických projevech nemoci, jako je odmítání potravy, zvracení, letargie, tachypnoe, zápach zpocených nohou).
• Sdělte nálezy u pacienta centru pro novorozenecký screening, které Vás kontaktovalo a zajistěte včasné potvrzující/diagnostické testy (event. hospitalizaci) dle doporučení screeningové laboratoře.
• Poučte rodinu o příznacích, symptomech a nutnosti bezodkladné léčby při metabolické acidoze (odmítání potravy, zvracení, letargie, tachypnoe, zápach zpocených nohou).

 

Potvrzení diagnózy: Analýza acylkarnitinů v plazmě potvrzuje zvýšený C5. Analýza organických kyselin v moči prokáže isovalerylglycin při IVA a 2-metylbutyrylglycin ve většině případů 2MBG.

Klinická prognóza: Isovalerová acidémie se u novorozenců projevuje metabolickou ketoacidozou, zápachem „zpocených nohou“, dehydratací, hyperamonemií, ketonurií, zvracením, hypoglykémií a neprospíváním. Existují i mírnější formy bez projevů v novorozeneckém období. Dlouhodobá prognóza IVA s odpovídající léčbou je dobrá. Klinické spektrum 2MBG je různé, většina pacientů s 2MBG zachycených novorozeneckým screeningem je Hmongského původu a zůstává asymptomatická.

 

Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče)

1. Co je IVA?

Isovalerová acidurie (IVA) je vzácné onemocnění, které je způsobené neschopností organismu zpracovávat aminokyselinu leucin, která je obsažena v bílkovinné potravě. Tato snížená schopnost zpracování leucinu vede k nahromadění toxických látek. Tato situace se může opakovat pokaždé, když je organizmus zatížen zvýšeným množstvím leucinu (např. při běžném úbytku váhy v novorozeneckém období, při odbourávání tělesných bílkovin dítěte při horečce a hladovění, např. při běžných infekcích, po operacích a za podobných zátěžových situací). V těchto obdobích organizmus spotřebovává své vlastní tělesné bílkoviny (především ze svalů), čímž uvolňuje různé aminokyseliny, aby dodaly tělu potřebnou energii; u pacienta s IVA je výsledkem nahromadění toxických látek vznikajících z leucinu.

2. Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má IVA?

Pokud výsledek novorozeneckého screeningu vašeho dítěte ukázal výrazně zvýšenou hladinu C5 (isovalerylkarnitinu) je pravděpodobné, že vaše dítě má IVA. V některých případech se IVA dalšími vyšetřeními neprokáže, protože první screeningový test ji není schopen odlišit od neškodné laboratorní odchylky – 2-methylbutyrylglycinurie. Screeningové vyšetření se bude opakovat a budou uskutečněny další testy, aby se zjistilo, jestli vaše dítě má nebo nemá IVA. Výsledky těchto testů budou k dispozici do dvou až třech dnů. V závislosti na těchto výsledcích může trvat rozdílnou dobu, než se diagnóza potvrdí definitivně. Potvrzení diagnózy není možné pouze v ojedinělých případech.

3. Jak získalo mé dítě isovalerovou acidurii?

IVA je autozomálně recesivní dědičná nemoc. Pokud má vaše dítě IVA, zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak od otce. Oba z rodičů jsou nositeli této vlohy pro nemoc, u nich samotných se onemocnění neprojevuje.

4. Co to znamená pro mé dítě?

Pokud vaše dítě má IVA, bude muset dodržovat speciální dietu s omezením bílkovin a dostávat speciální výživu pro zajištění adekvátnosti a vyváženosti stravy. V případě, že dítě onemocní běžnou virovou nebo bakteriální infekcí, bude důležité v raném stádiu nemoci zabránit delšímu hladovění, krátkodobě ještě více omezit příjem bílkovin a naopak poskytnout více glukózy pomocí nitrožilní infuze. Při poskytování této péče je možné obecně předcházet nejvážnějším projevům IVA. Za nepříznivých okolností může dojít v atace dekompenzace k otoku mozku a úmrtí i přes poskytnutí specializované péče. U starších dětí se i přes nejlepší možnou péči a léčbu může projevit zpoždění ve vývoji, i když bude mnohem menší, než kdyby o dítě nebylo pečováno výše popsaným způsobem.

5. Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?

IVA je primárně léčena pomocí diety s omezením bílkovin a speciální výživou, většina dětí rovněž dostává pomocný lék karnitin. Speciální výživa, která bude vaše dítě udržovat v dobrém stavu, se skládá z konzumace lékařem stanoveného (určeného) množství dietního preparátu, který obsahuje aminokyseliny nezbytné pro růst a zdravý vývoj pacienta. Tyto dietní preparáty jsou většinou objednávány prostřednictvím vaší metabolické kliniky, kde nutriční specialista zajistí vaši instruktáž k přípravě těchto potravin; jsou plně nebo částečně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. Dieta s omezením bílkovin spočívá v konzumaci povoleného množství speciálních nízkobilkovinných potravin, které si pro svou výživu zajišťuje každý pacient sám a zdravotní pojišťovny je nehradí.

6. Co mé ostatní/budoucí děti?

Jelikož IVA je dědičné onemocnění je nezbytné nechat vyšetřit vaše ostatní děti. U dalších dětí, které mají stejného otce a matku jako postižené dítě, je riziko této nemoci 1/4 (25%). Vaše ostatní děti mohou vypadat zdravě a přesto mít tuto poruchu. Pokud mají IVA, úspěšně zdolané nemoci v minulosti nejsou zárukou toho, že některá z dalších běžných nemocí (jako jsou např. infekty horních cest dýchacích) nebude mít vážné důsledky. Pokud vaše ostatní děti nebyly vyšetřené novorozeneckým screeningem, měly by rovněž absolvovat diagnostické testy.

Protože existuje riziko 25% v každém dalším těhotenství, že se narodí dítě s IVA, je důležité informovat vašeho porodníka a pediatra, že máte dítě s IVA, pokud plánujete další těhotenství, aby s vámi mohli prodiskutovat možnosti vyšetření plodu v časných fázích těhotenství (tzv. prenatální diagnostika). 

 

Podrobnější informace o nemoci

(ISOVALERIC ACID CoA DEHYDROGENASE DEFICIENCY; IVA; IVD)

Klasifikace: organická acidurie
Dědičnost: Autozomálně recesivní
Incidence: 1:230 000
Etnicita: nejsou známé populace se zvýšeným výskytem
Gen & Lokalizace: gen 15q14-q15-IVD
Prevalentní mutace: bylo identifikováno nejméně 5 různých druhů mutací
Genetické informace: OMIM #243500

 

Informace o onemocnění

Nástup symptomů: v případě akutní formy obvykle do 14 dnů od narození, v případě chronické formy později.

Symptomy: Děti s akutní neonatální formou mají po několika dnech normálního vývoje problémy s krmením, zvracení, těžkou metabolickou keto-acidosu a bez léčby progreduje ke kómatu a úmrtí. Často jsou přítomny dehydratace, hyperamonemie, hypokalcemie, hepatomegalie a hyper/hypoglykémie. Potlačená funkce kostní dřeně s neutropenií, trombocytopenií a pancytopenií mohou vést k infektu a/nebo k cerebrální hemoragii. Většinou, ale ne vždy, mají pacienti charakteristický zápach připomínající „zpocené ponožky“, který souvisí s akumulací izovalerové kyseliny.

Chronická intermitentní forma se prezentuje později, v dětství, epizodami metabolické acidózy jak je popsáno výše, obvykle spojené s přidruženým onemocněním nebo zvýšeným příjmem proteinů. Různé formy se mohou vyskytovat v jedné rodině, nemají tedy vztah ke genotypu.

Fyzikální vyšetření: Bez dysmorfických změn

Léčba: Prevence katabolických stavů pacienta hladovění, nízkoproteinová dieta s restrikcí leucinu v kombinaci se suplementací karnitinem. Glycin a karnitin umožňují netoxické odbourání nadbytečného isovaleryl – CoA. Pacient si částo sám volí nízkobílkovinnou dietu. Úmrtí při acidotické epizodě může nastat v kterémkoli věku.

Průběh onemocnění bez léčby: Asi 50% pacientů s akutní neonatální formou choroby umírá při první atace. Přeživší mají neurologické poškození, ačkoliv u některých pacientů se neurologický nález zcela upraví. Pacienti s chronickou formou mohou mít neurologické postižení, ale většinou mají normální růst a vývoj.

Průběh onemocnění s léčbou: Prognóza dosaženého intelektu pacienta závisí na včasnosti stanovení diagnózy a zahájení léčby a následně na vlivu dlouhodobé spolupráci pacienta. Jsou-li vhodně léčeni, většina pacientů se vyvíjí normálně.

 

Metabolické informace

Enzym a lokalizace: Isovaleryl CoA dehydrogenasa je první stupeň v metabolismu organických kyselin s rozvětveným řetězcem z leucinu.

MS/MS profil: C5 (isovaleryl/ 2methylbutyryl karnitin) – zvýšený

Cut off hodnoty: dle laboratoře

Prenatální diagnostika: jemožná analýzou isovalerylglycinu v amniové tekutině a/nebo enzymatickou nebo DNA analýzou v choriových klcích/amniocytech.

Různé informace: Diagnózu je třeba odlišit od deficitu 2-methylbutyryl dehydrogenasy.

Literatura:

1. Abdenur JE, Chamoles NA, Guinle AE, Schenone AB, Fuertes ANJ. “Diagnosis of isovaleric acidaemia by tandem mass spectrometry: False positive result due to pivaloylcarnitine in a newborn screening programme”, J Inher Metab Dis 1998; 21: 624-630.

2. Brandt NJ. “Symptoms and Signs in Organic Acidurias”, J Inher Metab Dis 1984; 7(suppl 1): 23-27.

3. Burlina A, Manara R, Calderone M, Catuogno S, Burlina AP. “Early Diagnosis of metabolic Stroke in Branched-Chain Organic Acidurias Without metabolic Decompensation”, J Inherit Metab Dis 2002; 25(suppl.1): 45.

4. Chace DH, DiPerna JC, Mitchell BL, Sgroi B, Hofman LF, Naylor EW. “Electrospray Tandem Mass Spectrometry for Analysis of Acylcarnitines in Dried Postmortem Blood Specimens Collected at Autopsy from Infants with Unexplained Cause of Death”, Clin Chem 2001; 47(7): 1166-1182.

5. Dumoulin R, Divry P, Mandon G, Mathieu M. “A new case of prenatal diagnosis of isovaleric acidaemia”, Prenat Diagn. 1991 Dec; 11(12): 921-2.

6. Feinstein JA, O'Brien K. “Acute metabolic decompensation in an adult patient with isovaleric acidemia”, South Med J. 2003 May;96(5):500-3.

7. Fries, MH, Rinaldo P, Schmidt-Sommerfeld E, Jurecki E, Packman S. “Isovaleric acidemia: Response to leucine load after three weeks of supplementation with glycine, L-carnitine and combined glycine-carnitine therapy”, J Pediatr 1996; 129(3): 449-452.

8. Hoffmann GF, Gibson KM, Nyhan WL, Bremer HJ, Rating D. “Neurological manifestations of organic acid disorders”, Eur J Pediatr 1994; 153(suppl 1): S94-S100.

9. Ito T, Kidouchi K, Sugiyama N, Kajita M, Chiba T, Niwa T, Wada Y. “Liquid chromatographic-atmospheric pressure chemical ionization mass spectrometric analysis of glycine conjugates and urinary isovalerylglycine in isovaleric acidemia”, J Chromatog B 1995; 670: 317-322.

10. Kahler SG, Sherwood WG, Woolf D, Lawless ST, Zaritsky A, Bonham J, Taylor CF, Clarke JTR, Durie P, Leonard JV. “Pancreatitis in patients with organic acidemias”, J Pediatr 1994; 124(2): 239-243.

11. Kelleher JF Jr, Yudkoff M, Hutchinson R, August CS, Cohn RM. “The pancytopenia of isovaleric acidemia”, Pediatrics 1980; 65(5):1023-1027.

12. Kim JJ, Miura R. “Acyl-CoA dehydrogenases and acyl-CoA oxidases. Structural basis for mechanistic similarities and differences”, Eur J Biochem. 2004 Feb;271(3):483-93.

13. Kleijer WJ, van der Kraan M, Huijmans JG, van den Heuvel CM, Jakobs C. “Prenatal diagnosis of isovaleric acidaemia by enzyme and metabolite assay in the first and second trimesters”, Prenat Diagn. 1995 Jun;15(6):527-33.

14. Koeberl DD, “Diagnosis and management of new inborn errors of metabolism identified through tandem mass spectroscopy”, SIMD National Conference, March 3, 2004.

15. Lee PJ, Harrison EL, Jones MG, Chalmers RA, Leonard JV, Whipp BJ. “Improvement in exercise tolerance in isovaleric acidaemia with L-carnitine therapy”, J Inher Metab Dis 1998; 21: 136-160.

16. Lorek AK, Penrice JM, Cady EB, Leonard JV, Wyatt JS, Iles RA, Burns SP, Reynolds EO. “Cerebral energy metabolism in isovaleric acidaemia”, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1996 May;74(3):F211-3.

17. Mayatepek E, Kurczynski TW, Hoppel CL. “Long-term L-carnitine treatment in isovaleric acidemia”, Pediatr Neurol. 1991 Mar-Apr;7(2):137-40.

18. Mehta KC, Zsolway K, Osterhoudt K, Krantz I, Henretig FM, Kaplan P. “Lessons from the late diagnosis of isovaleric acidemia in a five-year-old boy”, J Pediatr 1996; 129(2): 309-310.

19. Millington DS. “Interpretation and follow-up of abnormal newborn screening results from MS/MS”, 2004 Newborn Screening & Genetics Testing Symposium, May 3, 2004, Atlanta, GA

20. Morris AA, Leonard JV. “Early recognition of metabolic decompensation”, Arch Dis Child. 1997 Jun;76(6):555-6.

21. Ogier H, Saudubray JM. “Branched-chain organic acidurias”, Semin Neonatol 2002; 7: 65-74.

22. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; ISOVALERICACIDEMIA; IVA- #243500.

23. Orban T, Mpofu C, Blackensee D. “Severe CNS bleeding followed by a good clinical outcome in the acute neonatal form of isovaleric acidaemia”, J Inherit Metab Dis. 1994;17(6):755-6.

24. Pesce F, Cerone R, Caruso U, Romano C. “Acute neonatal isovaleric acidaemia presented without acidosis or ketonuria”, J Inherit Metab Dis. 1991;14(1):111.

25. Rabier D, Parvy P, Bardet J, Saudubray JM, Kamoun P. “Alloisoleucine in isovaleric acidaemia”, J Inherit Metab Dis. 1992;15(1):154-5.

26. Rousson R, Guibaud P. “Long Term Outcome of Organic Acidurias: Survey of 105 French Cases (1967-1983)”, J Inher Metab Dis 1984; 7(suppl 1): 10-12.

27. Seashore M. “The Organic Acidemias: An Overview”, www.geneclinics.org

28. Saudubray JM, Ogier H, Charpentier C, Depondt E, Coude FX, Munnich A, Mitchell G, Rey F, Rey J, Frezal J. “Neonatal Management of Organic Acidurias. Clinical Update”, J Inher Metab Dis 1984; 7(suppl 1): 2-9.

29. Spinty S, Rogozinski H, Lealman GT, Wraith JE. “Second case of a successful pregnancy in maternal isovaleric acidaemia”, J Inher Metab Dis 2002; 25: 697-698.

30. Sweetman L. “Prenatal Diagnosis of the Organic Acidurias”, J Inher Metab Dis 1984; 7(suppl 1): 18-22.

31. Sweetman L, Williams JC. Branched Chain Organic Acidurias In: C. Scriver, A.L. Beaudet, W. Sly and D. Valle, Editors, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (eighth ed.), McGraw-Hill, New York (2001), pp. 2125–2163.

32. Van Hove JL, Kahler SG, Millington DS, Roe DS, Chace DH, Heales SJ, Roe CR. “Intravenous L-carnitine and acetyl-L-carnitine in medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency and isovaleric acidemia”, Pediatr Res. 1994 Jan;35(1):96-101.

33. Vockley J, Parimoo B, Tanaka K. “Molecular characterization of four different classes of mutations in the isovaleryl-CoA dehydrogenase gene responsible for isovaleric acidemia”, Am J Hum Genet. 1991 Jul;49(1):147-57.

34. Vockley J, Rogan PK, Anderson BD, Willard J, Seelan RS, Smith DI, Liu W. “Exon Skipping in IVD RNA Processing in Isovaleric Acidemia Caused by Point Mutations in the Coding Region of the IVD Gene”, Am J Hum Genet 2000; 66: 356-367.

35. Wilson WG, Audenaert SM, Squillaro EJ. “Hyperammonaemia in a Preterm Infant with Isovaleric Acidaemia”, J Inher Metab Dis 1984; 7: 71.

36. http://oregon.gov/DHS/ph/nbs/docs/isovalericacidemia.pdf

 

(Přeloženo a upraveno s laskavým svolením New England Consortium of Metabolic Programs a State of Oregon Department of Human Services, USA)

 

-ek-