Cystická fibróza

Základní informace a praktické pokyny

Vyhledávaná nemoc: cystická fibróza (CF)
Diferenciální diagnóza: není
Popis stavu: CF je způsobena mutacemi v genu (CFTR) kódujícím CFTR protein (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, transmembránový regulátor vodivosti), jehož narušením dochází k abnormálnímu transportu chloridových a sodíkových iontů přes epiteliální membrány. U většiny pacientů se choroba manifestuje pod obrazem chronického sinobronchiálního („plicního“) onemocnění, pankreatické insuficience a zvýšené koncentrace chloridů v potu (³ 60 mmol/l).

Postup screeningové laboratoře nebo ošetřujícího lékaře při pozitivním závěru novorozeneckého screeningu

  • Rodina je bez zbytečného odkladu kontaktována a je sdělen pozitivní výsledek novorozeneckého screeningu s tím, že novorozenecký screening není nástroj diagnostický, ale pouze vyhledávací, tudíž se ještě nejedná o konečnou diagnózu, ale pouze o naléhavé podezření na CF a je nutné chorobu vyloučit nebo potvrdit pomocí dalšího neinvazivního vyšetření - nebolestivého potního testu.
  • Ošetřující lékař (OL) spolupracuje se screeningovou laboratoří (resp. s pracovištěm, které ho kontaktovalo) v zajištění provedení potního testu v centrech k tomuto určených příslušným Metodickým pokynem Ministerstva zdravotnictví ČR (Věstník MZ ČR 6/2009).
  • OL vyšetří novorozence (pátrá po možných časných klinických projevech nemoci, jako jsou mekoniový ileus, neprospívání, opakující se kašel, hvízdání a dlouhodobé bolesti břicha) a sdělí nálezy u pacienta pracovišti, které jej kontaktovalo.

Postup při potvrzení či vyloučení diagnózy

  • Diagnóza CF je potvrzena či vyloučena stanovením koncentrace chloridů v potu, tzv. potním testem v centrech tomu určených (viz. výše).
  • Při pozitivním (v některých vzácných případech i nejasném) výsledku potního testu se konfirmace diagnózy doplňuje diagnostickým molekulárně genetickým vyšetřením genu CFTR z venózní krve od probanda a jeho rodičů a probíhajícím dle ustanovení Zákona 373/2011 Sb §28-29, tj. po poskytnutí informovaného souhlasu rodiči probanda v rámci specializovaného genetického poradenství a v rámci ISO15189 akreditovaného laboratorního provozu. Pozn.: odběr venózní krve dítěte k molekulárně genetickému vyšetření lze ev. provést i s časovým odstupem v rámci jiných odběrů pro ostatní klinické potřeby.
  • Při negativitě potního testu (=vyloučení choroby) je rodině nabídnuto genetické poradenství včetně molekulárně genetického vyšetření rodičů (proband se dále nevyšetřuje), které probíhá v souladu se zákonem 373/2011 Sb.
  • Je-li cystická fibróza potvrzena, je pacient předán k iniciální edukační hospitalizaci do Národního CF Centra ve FN Motol v Praze.

 

Základní informace o způsobu provádění novorozeneckého screeningu CF

V současné době je v České republice celostátně zaveden třístupňový model IRT/DNA/IRT. Je založen na měření imunoreaktivního trypsinogenu (IRT) v prvním stupni a následné DNA analýze nejčastějších populačně významných mutací genu CFTR (cca 91% populačně specifických mutací) u IRT pozitivních novorozenců (1% novorozenců) ve druhém stupni, tj,. ke snížení rizika falešné pozitivity (viz dále). DNA analýza se provádí přímo v té suché kapce, ve které byla zjištěna zvýšená hladina IRT. Při detekci 1 nebo 2 CF mutací jsou děti pozvány k provedení potního testu. Molekulárně genetické vyšetření CFTR genu v suchých kapkách krve na filtračním papírku novorozenecké screeningové kartičky je specifickým typem genetického vyšetření, které slouží výhradně ke snížení falešné pozitivity při vyšetření IRT u novorozeneckého screeningu CF a k uzavření screeningového vyšetření resp. jako indikace pro následný postup: a) buď ukončení vyšetřování nebo b) pozvání dítěte k provedení potního testu. Nález z tohoto specifického genetického testu není genetickým vyšetřením zárodečného genomu ve smyslu zákona 373/2011 Sb. §28-29. Z těchto důvodů není proto pro druhý stupeň novorozeneckého screeningu CF vyžadován písemný informovaný souhlas.

U novorozenců s extrémně zvýšenou iniciální hodnotou IRT a žádnou detekovanou mutací v genu CFTR je proveden opakovaný odběr suché kapky krve ke stanovení IRT, tzv. „IRT recall“. Je-li recall pozitivní, proband je pozván k provedení potního testu. 

 

Podrobnější informace o nemoci

(Cystic Fibrosis, Mucoviscidosis)

Klasifikace: porucha chloridového kanálu, zvýšená vazkost hlenu na sliznicích
Dědičnost: autozomálně recesivní
Incidence: v ČR 1 : 4500
Etnicita: evropské populace
Gen & Lokalizace: 7q31.2
Prevalentní mutace: F508del a populačně specifické mutace, dosud objeveno více než 1800 patogenních mutací (http://www.genet.sickkids.on.ca/app; www.cftr2.org)
Genetické informace: MIM # 602421
Nástup symptomů: Obvykle kolem 6 měsíců věku, nástup symptomů je ale i s ohledem na genotyp značně variabilní. Nejčastější symptomy CF :

1. V důsledku insuficience zevně sekretorické funkce pankreatu:

Řídké, objemné, mastné, páchnoucí stolice. Projevem insuficience zevně sekretorické funkce pankreatu je i mekoniový ileus, vyskytující se u 10-15% novorozenců s CF, a prolaps rekta u starších dětí. Malabsorbce vede k neprospívání, typickému habitu s velkým bříškem, tenkými končetinami; při dobré chuti k jídlu však stav výživy na první pohled může být dobrý. V důsledku malabsorbce jsou časté i příznaky hypoproteinémie, hypoalbuminémie s edémy, anémie, popřípadě kožní projevy karence stopových prvků a vitamínů.

Insuficience zevně sekretorické funkce pankreatu však nemusí být v 10-20 % případů vůbec přítomna, známky malabsorpce pak nejsou vyjádřeny.

2. V důsledku poruchy hlenotvorby v dýchacích cestách:

Dlouhodobý vlhký či suchý dráždivý kašel, opakované či protrahované respirační infekty, zvl. bronchitídy, bronchopneumónie. RTG nálezy atelektáz, zvl. pravého horního laloku, bronchiektázií, hyperinflace. Kultivace neobvyklých patogenů ze sputa, zvl. Pseudomonas aeruginosa. Při vyšetření funkce plic obstrukční křivka nereagující na antiastmatika. Recidivující sinusitidy s trvalým zastřením dutin na RTG, nosní polypóza. Paličkovité prsty.

3. Další symptomy mimo respirační trakt:

Výrazně slaný pot (výrazně slaná chuť potu při políbení čelíčka novorozence), metabolický rozvrat v důsledku ztrát elektrolytů (hypoelektrolytémie s metabolickou alkalózou). Nejasná hepatopatie, protrahovaný novorozenecký ikterus. Mužská neplodnost. Recidivující pankreatitidy. Dilatační kardiomyopatie. V imunologii může být nápadné snížení nebo naopak zvýšení hladin imunoglobulinů hlavně IgG, pozitivita autoprotilátek, zvl. ANCA.

Fyzikální vyšetření: Poslechový nález na plicích v době exacerbace infekce (pískoty, vrzoty, chropy) Velké bříško, tenké končetiny; při dobré chuti k jídlu však stav výživy na první pohled může být dobrý. Paličkovité prsty. Větší předozadní průměr hrudníku. Tyto příznaky však v útlém věku nemusí být patrné.

Léčba: 3 základní pilíře léčby CF:

  1. péče o dobrou průchodnost dýchacích cest: inhalace mukolytik + dechová fyzioterapie v několika(optimálně 3) krátkých blocích denně.
  2. péče o dobrý stav výživy: substituce pankreatických enzymů, vysokokalorická strava na 130 -150 %doporučených denních dávek pro běžnou populaci, suplementace vitamínů rozpustných v tucích, suplementace NaCl.
  3. kontrola infekce: antibiotika při každé akutní exacerbaci respirační infekce, širokospektrá, s protistafylokokovým účinkem; při záchytu Pseudomonas aeruginosa pak cílená ATB terapie proti tomuto patogenu, i když nejsou klinické příznaky. Dávkování vždy na horní hranici dávkovacího rozmezí, minimálně na 14 dnů.

V rámci pravidelných kontrol neustálé pátrání po příznacích možných komplikací s jejich včasnou léčbou.
Výhledově se rýsuje možnost léčby ovlivněním poruchy chloridového kanálu, ve stadiu výzkumu je genová terapie.

Průběh onemocnění bez léčby: časté exacerbace respiračních infekcí, postupná ztráta funkční plicní tkáně se selháním dýchání, neprospívání, podvýživa, rozvoj cirhózy jater, diabetu, osteoporózy.

Průběh onemocnění s léčbou a klinická prognóza: Onemocnění je v současné době léčitelné, i když stále ještě nevyléčitelné a zůstává zatím stále progresivním onemocněním. Včasně zahájená léčba (do 2 měsíců věku) však významně přispěje ke zlepšení klinického průběhu, kvality a délky života. Cílem léčby je oddálení rozvoje komplikací a udržení co nejlepšího stavu funkce plic a dobrého stavu výživy. Střední věk přežití je v současné době ve vyspělých státech 37 let.

 

Metabolické informace

Protein a lokalizace: chloridový kanál, apikální membrána epiteliálních buněk, postiženy jsou zejména dýchací cesty, plíce, pankreas, střevo, játra, mužský pohlavní trakt
Novorozenecký screening: zvýšený imunoreaktivní trypsinogen, detekce CFTR mutací
Cut off hodnoty: IRT nad 99. percentil, dále dle laboratoře
Prenatální diagnostika: DNA analýza genu CFTR z buněk choriových klků nebo plodové vody, v indikovaných případech lze provést také preimplantační diagnostiku.
Další informace: Diagnóza je stanovena DNA analýzou CFTR genu, pomocným diagnostickým vyšetřením je potnítest. DNA diagnostika může být užitečná k predikci závažnosti CF.

Literatura:

1. Balaščaková M, Holubová A, Skalická V, Zemková D, Kračmar P, Gonsorčíkova L, Čamajová J, Piskáčková , Lebl J, Dřevínek P, Gregor V, Vávrová V, Votava F, Macek M Jr. Case report: Pilot newborn screening project for cystic fibrosis in the Czech Republic: Defining role of the delay in its symptomatic diagnosis and influence of ultrasound-based prenatal diagnosis on the incidence of the disease. Journal of Cystic Fibrosis. 2009); 8:224–227

2. Boucher,RC: An overview of the pathogenesisi of cystic fibrosis lung disease. Advanced Drug Delivery Reviews, 2002; 54:1359-71

3. Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, Assael BM, Bombieri C, Brown A, Casals T, Claustres M, Cutting GR, Dequeker E, Dodge J, Doull I, Farrell P, Ferec C, Girodon E, Johannesson M, Kerem B, Knowles M, Munck A, Pignatti PF, Radojkovic D, Rizzotti P, Schwarz M, Stuhrmann M, Tzetis M, Zielenski J, Elborn J.S. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. Journal of Cystic Fibrosis 2008; 7:179–196

4. Comeau AM, Accurso FJ, White TB, Campbell PW, Hoffman G, Parad RB, Wilfond BS, Rosenfeld M, Sontag MK, Massie J, Farrell PM, O'Sullivan BP. Guidelines for Implementation of Cystic Fibrosis Newborn Screening Programs: Cystic Fibrosis Foundation Workshop Report. Pediatrics, 2007; 119:e495 - e518.

5. Conway SP, Littlewood JM. Cystic fibrosis in children and adults. Pharmax 2000; 5:41-50.

6. Crossley JR, Elliott RB, Smith PA. Dried-blot spot screeening for cystic fibrosis in the newborn. Lancet 1979; 1:471-474.

7. Davies JC. Gene and cell therapy for cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2006;7 Suppl 1:S163-5.

8. Dequeker E, Stuhrmann M, Morfia MA, Casals T, Castellani C, Claustres M, Cuppens H, des Georges M, Ferec , Macek M, Pignatti PF, Scheffer H, Schwarz M, Witt M, Schwarz M, Girodon E. Best practice guidelines for molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR-related disorders – updated European recommendations. European Journal of Human Genetics 2009; 17:51–65;

9. Döring G, Conway SP, Heijerman HG et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J. 2000;16:749-67.

10. Durie PR, Forstner GG. The exocrine pancreas. In: Cystic Fibrosis in Adults, Ed. JR Yankaskas and MR Knowles, Lippincott-Raven Publ., Philadelphia. Chapter 12. 1999; 261-287.

11. Farrell PM, Li Z, Kosorok MR, Laxova A, Green CG, Collins J, Lai H, Rock MJ, Splaingard ML. Bronchopulmonary disease in children with cystic fibrosis after early or delayed diagnosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;168:1100-8.

12. Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR, Durie PR, Legrys VA, Massie J, Parad, Rock MJ, Campbell PW. Guidelines for Diagnosis of Cystic Fibrosis in Newborns through Older Adults: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Report. J Pediatr. 2008;153:S4-S14

13. Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, Goss CH, Mogayzel PJ Jr, Willey-Courand DB, Bujan J, Finder J, Lester M, Quittell L, Rosenblatt R, Vender RL, Hazle L, Sabadosa K, Marshall B. Cystic Fibrosis Foundation, Pulmonary Therapies Committee: Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Chronic Medications for Maintenance of Lung Health. Am J Respir Crit Care Med. 2007, 176:957–69.

14. Freedman SD, Blanco PG, Zaman MM, Shea JC, Ollero M, Hopper IK, Weed DA, Gelrud A, Regan MM, Laposata M, Alvarez JG, O'Sullivan BP. Association of Cystic Fibrosis with Abnormalities in Fatty Acid Metabolism. N Engl J Med. 2004; 350:560-569.

15. Grosse SD, Rosenfeld M, Devine OJ, Lai HJ, Farrell PM, Potential impact of newborn screening for cystic fibrosis onvchild survival: a systematic review and analysis. J Pediatr. 2006; 149:362-366

16. Hodson, M., Geddes, D, Bush, A,: Cystic Fibrosis. 3rd Edition. Hodder Arnold (Publishers) Ltd, 2007, ISBN 978 0 340 90758 0, s 503.

17. Kalnins D, Durie PR, Pencharz P. Nutritional management of cystic fibrosis patiens. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10:348–354

18. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science. 1989; 245:1073-1080.

19. Kerem, E., Conway, S., Elborn, S., Heijerman, H.; Consensus Committee: Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros. 2005, 1:7–26.

20. Knowles MR, Durie PR. What is cystic fibrosis? N Engl J Med. 2002; 347:439-442

21. Lai HJ. Classification of nutritional status in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2006; 12:422–427.

22. Mayell SJ, Munck A, Craig JV, Sermet I, Brownlee KG, Schwarz MJ, Castellani C, Southern KW. On behalf of the European Cystic Fibrosis Society Neonatal Screening Working Group . A European consensus for the evaluation and management of infants with an equivocal diagnosis following newborn screening for cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2009; 8:71–78

23. Parad, RB, Comeau AM, Dorkin HL, Dovey M, Gerstle R, Martin T, O'Sullivan BP, Sweat testing infants detected by cystic fibrosis newborn screening. J Pediatr. 2005; 147:S69-S72

24. Ratjen F. Restoring Airway Surface Liquid in Cystic Fibrosis. N Engl J Med. 2006; 354:291-293

25. Ratjen F. Update in Cystic Fibrosis 2008. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179. 445–448,

26. Schluchter MD, Konstan MW, Drumm ML, Yankaskas JR, Knowles MR. Classifying Severity of Cystic Fibrosis Lung Disease Using Longitudinal Pulmonary Function Data. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174:780–786,

27. Sims EJ, Mugford M, Clark A, Aitken D, McCormick J, Mehta G, Mehta A; UK Cystic Fibrosis Database Steering Committee. Economic implications of newborn screening for cystic fibrosis: a cost of illness retrospective cohort study. Lancet. 2007; 369:1187-95.

28. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis.a European Consensus. J Cyst Fibros. 2002; 1:51-75.

29. Smyth A. Update on treatment of pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm

30. Vanscoy LL, Blackman SM, Collaco1 JM, Bowers A, Lai T, Naughton K, Algire M, McWilliams R, Beck S, Hoover-Fong J, Hamosh A, Cutler D, Cutting GR. Heritability of Lung Disease Severity in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175:1036–1043

31. Vávrová, V. a kol.: Cystická fibróza. Praha, 2006; Grada, ISBN 80-247- 0531-1, s. 520.

32. Krulišová V, Balaščaková M, Skalická V, Piskáčková T, Holubová A, Paděrová J, Křenková P, Dvořáková L, Zemková D, Kračmar P, Chovancová B, Vávrová V, Stambergová A, Votava F, Macek M Jr. Prospective and parallel assessments of cystic fibrosis newborn screening protocols in the Czech Republic: IRT/DNA/IRT versus IRT/PAP and IRT/PAP/DNA. Eur J Pediatr. 2012 Aug;171(8):1223-9.33. Křenková P, Piskáčková T, Holubová A, Balaščaková M, Krulišová V, Camajová J, Turnovec M, Libik M, Norambuena P, Stambergová A, Dvořáková L, Skalická V, Bartošová J, Kučerová T, Fila L, Zemková D, Vávrová V, Koudová M, Macek M, Krebsová A, Macek M Jr. Distribution of CFTR mutations in the Czech population: Positive impact of integrated clinical and laboratory expertise, detection of novel/de novo alleles and relevance for related/derived populations. J Cyst Fibros. 2013 Sep;12(5):532-7

 

 

-ah-