Leucinóza (MSUD)

Základní informace a praktické pokyny

Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený leucin/isoleucin

Vyhledávaná nemoc: Leucinóza (deficit dehydrogenázy větvených alfaketokyselin)

Diferenciální diagnóza: Leucinóza (maple syrup urine disease, MSUD); hydroxyprolinemie.

Popis stavu: Při leucinóze nemohou být větvené aminokyseliny leucin, izoleucin a valin metabolizované dále než na jejich α-ketokyselinové deriváty. Aminokyseliny a příslušné organické kyseliny se hromadí a vedou k závažné toxicitě.

Postup při pozitivním nálezu – podezření na leucinózu různě vysoké podle hladiny isoleucinu

• Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
• Upozorněte rodinu na možnost nespecifických výsledků screeningu, které se dalším vyšetřením nepotvrdí.
• Vyšetřete novorozence (pátrejte po odmítání stravy/nechutenství, letargii, tachypnoe, střídání hypertonie a hypotonie – pohyby boxera nebo cyklisty, křeče, zápach po maggi/karamelu). Je-li přítomen některý z příznaků nebo je-li dítě jinak nemocné, zajistěte transport do nemocnice pro další léčbu dle pokynů specialisty na metabolismus.
• Sdělte nálezy u pacienta centru pro novorozenecký screening, které Vás kontaktovalo a zajistěte včasné potvrzující/diagnostické testy (event. hospitalizaci) dle doporučení screeningové laboratoře.

 Potvrzení diagnózy: U pacientů s neonatální formou leucinózy prokáže analýza aminokyselin v plazmě zvýšenou hladinu leucinu, izoleucinu, alloizoleucinu a valinu (rozvětvené aminokyseliny) a analýza organických kyselin v moči abnormální hydroxy- a ketokyseliny s větveným řetězcem. V rozšířeném screeningu pomocí tandemové hmotnostní spektrometrie nejsou leucin/izoleucin a hydroxyprolin od sebe navzájem rozlišitelné; pokud má novorozenec hydroxyprolinémii, potvrzující analýza aminokyselin ukáže pouze zvýšenou hladinu hydroxyprolinu.

Upozornění: U pacientů s mírnější formou nemoci nemusí být v novorozeneckém věku nebo při náběru mimo ataku akutní dekompenzace při vyšetření aminokyselin v krvi a/nebo plazmě a organických kyselin v moči nálezy typické pro leucinózu přítomny!

Klinická prognóza: Leucinóza se u novorozence projevuje nesnášenlivostí potravy, neprospíváním, zvracením, letargií a zápachem moči a ušního mazu po javorovém sirupu (pozn. překladatele - zápach též může připomínat karamel nebo sušené hrušky). Pokud není leucinóza léčená, progreduje dále do ireverzibilní mentální retardace, hyperaktivity, neprospívání, záchvatového onemocnění, kómatu, mozkového edému a může vést k úmrtí. Hydroxyprolinemie je pravděpodobně benigní laboratorní odchylka bez klinických projevů.

 

Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče):

1. Co je leucinóza?

Leucinóza, známá také jako nemoc javorového sirupu (MSUD), je onemocnění způsobené poruchou ve zpracování látek běžně se vyskytujících v bílkovinách potravy, tzv. rozvětvených aminokyselin (leucinu, izoleucinu a valinu). Snížená schopnost zpracovávat tyto aminokyseliny vede k nahromadění těchto toxických látek v těle. Tato situace se může opakovat pokaždé, když je organizmus zatížen zvýšeným množstvím rozvětvených aminokyselin (např. při běžném úbytku váhy v novorozeneckém období, při odbourávání tělesných bílkovin dítěte při horečce a hladovění, např. při běžných infekcích, po operacích a za podobných zátěžových situací). V těchto obdobích organizmus spotřebovává své vlastní tělesné bílkoviny (především ze svalů), čímž uvolňuje různé aminokyseliny, aby dodaly tělu potřebnou energii, přičemž u pacienta s leucinózou je výsledkem nahromadění těchto toxických látek.

2. Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má leucinózu?

Screeningové vyšetření na leucinózu se vyznačuje poměrně vysokým počtem tzv. falešně pozitivních nálezů, tedy situací, kdy se při následných vyšetřeních leucinóza neprokáže. Pokud výsledek novorozeneckého screeningu vašeho dítěte ukázal skutečně výrazně zvýšenou hladinu leucinu, a zvláště pokud byla zároveň zvýšena hodnota valinu (další rozvětvená aminokyselina), je pravděpodobné, že dítě má leucinózu. Hydroxyprolinemie, která je neškodná, může taky připadat do úvahy a není při screeningu odlišitelná od leucinózy. Screeningové vyšetření se bude opakovat a budou uskutečněny další testy, aby se zjistilo, jestli vaše dítě má nebo nemá leucinózu. Výsledky těchto testů budou k dispozici do jednoho až třech dnů od doručení vzorku do laboratoře. V závislosti na těchto výsledcích může trvat rozdílnou dobu, než se diagnóza potvrdí definitivně. Potvrzení diagnózy je nemožné pouze v ojedinělých případech u pacientů s mírnější formou nemoci (zde se charakteristické laboratorní změny vyskytují pouze při akutní atace a vyšetření je třeba opakovat ve vzorku odebraném v takovéto atace).

3. Jak získalo mé dítě leucinózu?

Leucinóza je autozomálně recesivní dědičná nemoc. Pokud má vaše dítě leucinózu, zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak od otce. Oba z rodičů jsou nositeli této vlohy pro nemoc, u nich samotných se onemocnění neprojevuje.

4. Co to znamená pro mé dítě?

Pokud vaše dítě má leucinózu, bude muset dodržovat speciální dietu s omezením bílkovin a dostávat speciální výživu pro zajištění adekvátnosti a vyváženosti stravy. V případě, že dítě onemocní, bude důležité v raném stádiu nemoci zabránit hladovění, krátkodobě ještě více omezit příjem bílkovin nebo dokonce poskytnout více energie ve formě cukru (glukózy) nejlépe pomocí nitrožilní infuze. Při poskytování této péče je možné obecně předcházet nejvážnějším projevům leucinózy. Za nepříznivých okolností může dojít v atace dekompenzace k otoku mozku a úmrtí i přes poskytnutí specializované péče. U starších dětí se i přes nejlepší možnou péči a léčbu může projevit zpoždění ve vývoji, i když bude mnohem menší, než kdyby o dítě nebylo pečováno výše popsaným způsobem.

5. Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?

Leucinóza je primárně léčena pomocí diety s omezením bílkovin a speciální výživou. Speciální výživa, která bude vaše dítě udržovat v dobrém stavu, se skládá z konzumace lékařem stanoveného (určeného) množství potravin pro zvláštní léčebné účely, které obsahují aminokyseliny nezbytné pro růst a zdravý vývoj pacienta. Potraviny pro zvláštní léčebné účely jsou většinou objednávány prostřednictvím vaší metabolické kliniky, kde nutriční specialista zajistí vaši instruktáž k přípravě těchto potravin. Potraviny pro zvláštní léčebné účely jsou plně nebo částečně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. Dieta s omezením bílkovin spočívá v konzumaci povoleného množství speciálních nízkobilkovinných potravin, které si pro svou výživu zajišťuje každý pacient sám nebo jeho rodiče a zdravotní pojišťovny je nehradí.

6. Co mé ostatní/budoucí děti?

Jelikož leucinóza je dědičná nemoc, je nezbytné nechat vyšetřit vaše ostatní děti. U dětí stejného otce a matky je riziko stejné nemoci 1/4 (25%). Vaše ostatní děti mohou vypadat zdravě a přesto mít tuto poruchu. Pokud mají MSUD, úspěšně zdolané nemoci v minulosti nejsou zárukou toho, že některé z dalších běžných virových nebo bakteriálních onemocnění nebude mít vážné důsledky. Pokud nebyli vyšetřené novorozeneckým screeningem jako novorozenci, měli by absolvovat diagnostické testy.

Protože existuje riziko 25% v každém dalším těhotenství, že se narodí dítě s leucinózou, je důležité informovat vašeho porodníka a pediatra, že máte dítě s leucinózou, pokud plánujete další těhotenství, aby s vámi mohli prodiskutovat možnosti vyšetření plodu v časných fázích těhotenství (tzv. prenatální diagnostika).

Podrobnější informace o nemoci

 

(BRANCHED-CHAIN KETOACIDURIA; BRANCHED-CHAIN ALPHA-KETO ACID DEHYDROGENASE DEFICIENCY; MSUD; KETO ACID DECARBOXYLASE DEFICIENCY)

Klasifikace: organická acidurie

Dědičnost: Autozomálně recesivní

Incidence: Celosvětová frekvence je 1: 185 000 narozených

Etnicita: starozákonní Mennonité - frekvence 1:176, Aškenázští Židé – frekvence 1 : 113; zvýšená incidence je mezi domorodými kmeny na Taiwanu.

Gen & Lokalizace:

• E1α − lokalizován na 19q13.1-q13.2
• E1β − lokalizován na 6p21-p22
• E2 - lokalizován na 1p31
• E3 - lokalizován na 7q31-q32

Prevalentní mutace: Více než 63 mutací ve všech čtyřech genech

• V komunitě Mennonitů je obvyklá mutace typu IA fenotyp – Y393N- α
• U Aškenázských Židů obvykle mutace - R183P-E1β
• Mezi Austronéskými kmeny obvykle 4.7kb delece E2 genu
• Zakladatelská mutace je ve filipínské populaci – E2 genová delece

Genetické informace: OMIM *248600; *248611; *248610; *246900

Informace o onemocnění

Nástup symptomů: Různý nástup symptomů, obvykle do druhého roku věku. Nejčastější a nejzávažnější je neonatální forma, kdy nástup klinických příznaků je velmi rychlý v novorozeneckém období.

Symptomy: Při narození se děti jeví normální a vývoj klinických příznaků nastupuje mezi 4. – 7. dnem života. Prvními známkami jsou letargie a špatné sání následované alternující hyper nebo hypotonií, dráždivostí a dystonií. Progrese k těžké ketoacidose, hyperamonemii s křečemi a komatem vedoucí bez léčby k úmrtí. Hypoglykémie není dominantním příznakem. Příležitostně je pozorován cerebrální pseudotumor. Děti s lehčí formou mohou pouze jevit episody acidózy při interkurentních infektech nebo vlivem jiných zátěžových faktorů.

Fyzikální vyšetření: Bez specifické dysmorfie, mohou mít nápadné neurologické nálezy během akutní dekompenzace (dystonie připomínající boxování nebo jízdu na kole). Ušní maz, moč a pot mohou být slabě cítit po javorovém sirupu.

Léčba: Dietní péče se sníženým leucinem v dietě a limitovaným valinem a isoleucinem. Intenzivní řešení akutních metabolických dekompenzací.

Průběh onemocnění bez léčby: Klasická neléčená forma progreduje do kómatu a úmrtí. U mírnější formy se vyvíjí neurologické postižení a ataky metabolických dekompenzací. Pacienti s intermitentní formou mají normální vývoj s občasnými epizodami metabolické dekompenzace. Chronicky vysoké hladiny rozvětvených aminokyselin způsobují demyelinizaci dokonce i bez metabolické dekompenzace.

Průběh onemocnění s léčbou: Věk při stanovení diagnózy a metabolická kompenzace jsou nejdůležitějšími faktory dlouhodobého vývoje pacienta. Pacienti s klasickou formou, jejichž léčba byla zahájena po 14. dnu života, jen vzácně dosáhli zcela normálního intelektu. Časnost léčby zlepšuje stav pacienta, je však třeba počítat s komplikacemi. Dokonce i při správně vedené léčbě může pacient zemřít na edém mozku při akutní dekompenzaci. Neurologické následky onemocnění jsou různé, v závislosti na závažnosti atak metabolických dekompenzací.

Metabolické informace

Enzym a lokalizace: dehydrogenázový komplex 2-ketokyselin s větveným řetězcem (Branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase, BCKD) je multienzymový komplex volně asociovaný s vnitřními membránami mitochondrie – odpovědný za odbourávání větvených řetězců aminokyselin.

MS/MS profil:

• Leucin – zvýšený
• Poměr leucin/alanin - zvýšený

Cut off hodnoty: dle laboratoře

Prenatální diagnostika: je možná enzymovým vyšetřením nebo, jsou-li známé mutace, může být provedena molekulární diagnostika.

Různé informace: Mutace v E3 genu způsobují deficit dihydrolipoyldehydrogenasy s následnou poruchou v metabolismu větvených řetězců, deficit pyruvátdehydrogenasy a alfa ketoglutarátdehydrogenasy a typicky těžší, progresivní průběh a pozdější nástup symptomů.

 

Literatura:

1. Asola MR. “A diver unconscious after gastroenteritis”, Lancet. 1995 Nov 18; 346(8986): 1338.

2. Backhouse O, Leitch RJ, Thompson D, Kriss A, Charris D, Clayton P, Russell-Eggitt I. “A case of reversible blindness in maple syrup urine disease”, Br J Ophthalmol. 1999 Feb; 83(2): 250-1.

3. Bodamer OA, Leonard JV, Halliday D. “Intermittent maple syrup disease”, Lancet. 1996 Jan 20; 347(8995): 191-2.

4. Bodner-Leidecker A, Wendel U, Saudubray JM, Schadewaldt P. “Branched-chain L-amino acid metabolism in classical maple syrup urine disease after orthotopic liver transplantation”, J Inherit Metab Dis. 2000 Dec; 23(8): 805-18.

5. Brandt NJ. “Symptoms and Signs in Organic Acidurias”, J Inher Metab Dis 1984; 7(suppl 1): 23-27.

6. Burlina A, Manara R, Calderone M, Catuogno S, Burlina AP. “Early Diagnosis of metabolic Stroke in Branched-Chain Organic Acidurias Without metabolic Decompensation”, J Inherit Metab Dis 2002; 25(suppl.1): 45.

7. Cavalleri F, Berardi A, Burlina AB, Ferrari F, Mavilla L. “Diffusion-weighted MRI of maple syrup urine disease encephalopathy”, Neuroradiology. 2002 Jun; 44(6): 499-502. Epub 2002 Apr 24.

8. Chi CS, Tsai CR, Chen LH, Lee HF, Mak BS, Yang SH, Wang TY, Shu SG, Chen CH. “Maple syrup urine disease in the Austronesian aboriginal tribe Paiwan of Taiwan: a novel DBT (E2) gene 4.7 kb founder deletion caused by a nonhomologous recombination between LINE-1 and Alu and the carrier-frequency determination”, Eur J Hum Genet. 2003 Dec;11(12):931-6.

9. Chuang DT. “Maple syrup urine disease: it has come a long way”, J Pediatr. 1998 Mar; 132(3 Pt 2): S17-23.

10. Chuang DT, Shih VE. Maple Syrup Urine Disease (Branched-Chain Ketoaciduria) In: C. Scriver, A.L. Beaudet, W. Sly and D. Valle, Editors, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (eighth ed.), McGraw-Hill, New York (2001), www.genetics.accessmedicine.com

11. Danias J, Raab EI, Friedman AH. “Retinopathy associated with pancreatitis in a child with maple syrup urine disease”, Br J Ophthalmol. 1998 Jul;82(7):841-2.

12. de Baulny HO, Saudubray JM. “Branched-chain organic acidurias”, Semin Neonatol 2002; 7: 65-74.

13. Delis D, Michelakakis H, Katsarou E, Bartsocas CS. “Thiamin-responsive maple syrup urine disease: seizures after 7 years of satisfactory metabolic control”, J Inherit Metab Dis. 2001 Nov;24(6):683-4.

14. Deng C, Deng Y. “Diagnosis of maple syrup urine disease by determination of L-valine, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine in neonatal blood spots by gas chromatography-mass spectrometry”, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003 Jul 25;792(2):261-8.

15. Dursun A, Henneke M, Ozgul K, Gartner J, Coskun T, Tokatli A, Kalkanoglu HS, Demirkol M, Wendel U, Ozalp I. “Maple syrup urine disease: mutation analysis in Turkish patients”, J Inherit Metab Dis. 2002 May;25(2):89-97.

16. Edelmann L, Wasserstein MP, Kornreich R, Sansaricq C, Snyderman SE, Diaz GA. “Maple syrup urine disease: identification and carrier-frequency determination of a novel founder mutation in the Ashkenazi Jewish population”, Am J Hum Genet. 2001 Oct;69(4):863-8. Epub 2001 Aug 16.

 

17. Fariello G, Dionisi-Vici C, Orazi C, Malena S, Bartuli A, Schingo P, Carnevale E, Saponara I, Sabetta G. “Cranial ultrasonography in maple syrup urine disease”, AJNR Am J Neuroradiol. 1996 Feb;17(2):311-5.

18. Green K, Carpenter K, Wilcken B. “Remote Monitoring of Maple Syrup Urine Disease (MSUD) By Tandem-Mass Spectrometry (MS/MS)”, J Inherit Metab Dis 2002; 25 (Suppl. 1): 25.

19. Grunewald S, Hinrichs F, Wendel U. “Pregnancy in a woman with maple syrup urine disease”, J Inherit Metab Dis. 1998 Apr;21(2):89-94.

20. Halliday D, Bodamer OA. “Measurement of glucose turnover--implications for the study of inborn errors of metabolism”, Eur J Pediatr. 1997 Aug;156 Suppl 1:S35-8.

21. Henriquez H, el Din A, Ozand PT, Subramanyam SB, al Gain SI. “Emergency presentations of patients with methylmalonic acidemia, propionic acidemia and branched chain amino acidemia (MSUD)”, Brain Dev. 1994 Nov;16 Suppl:86-93.

22. Hoffmann GF, Gibson KM, Nyhan WL, Bremer HJ, Rating D. “Neurological manifestations of organic acid disorders”, Eur J Pediatr 1994; 153(suppl 1): S94-S100.

23. Hong YS, Korman SH, Lee J, Ghoshal P, Wu Q, Barash V, Kang S, Oh S, Kwon M, Gutman A, Rachmel A, Patel MS. “Identification of a common mutation (Gly194Cys) in both Arab Moslem and Ashkenazi Jewish patients with dihydrolipoamide dehydrogenase (E3) deficiency: possible beneficial effect of vitamin therapy”, J Inherit Metab Dis. 2003;26(8):816-8.

24. Jan W, Zimmerman RA, Wang ZJ, Berry GT, Kaplan PB, Kaye EM. “MR diffusion imaging and MR spectroscopy of maple syrup urine disease during acute metabolic decompensation”, Neuroradiology. 2003 Jun;45(6):393-9. Epub 2003 May 08.

25. Jouvet P, Kozma M, Mehmet H. “Primary human fibroblasts from a maple syrup urine disease patient undergo apoptosis following exposure to physiological concentrations of branched chain amino acids”, Ann N Y Acad Sci. 2000;926:116-21.

26. Jouvet P, Jugie M, Rabier D, Desgres J, Hubert P, Saudubray JM, Man NK. “Combined nutritional support and continuous extracorporeal removal therapy in the severe acute phase of maple syrup urine disease”, Intensive Care Med. 2001 Nov;27(11):1798-806. Epub 2001 Oct 25.

27. Jouvet P, Poggi F, Rabier D, Michel JL, Hubert P, Sposito M, Saudubray JM, Man NK. “Continuous venovenous haemodiafiltration in the acute phase of neonatal maple syrup urine disease”, J Inherit Metab Dis. 1997 Aug;20(4):463-72.

28. Kahler SG, Sherwood WG, Woolf D, Lawless ST, Zaritsky A, Bonham J, Taylor CF, Clarke JTR, Durie P, Leonard JV. “Pancreatitis in patients with organic acidemias”, J Pediatr 1994; 124(2): 239-243.

29. Kleopa KA, Raizen DM, Friedrich CA, Brown MJ, Bird SJ. “Acute axonal neuropathy in maple syrup urine disease”, Muscle Nerve. 2001 Feb;24(2):284-7.

30. Koga Y, Iwanaga T, Yoshida I, Yoshino M, Kaneko S, Kato H. “Maple syrup urine disease: nutritional management by intravenous hyperalimentation and uneventful course after surgical repair of dislocation of the hip”, J Inherit Metab Dis. 1998 Apr;21(2):177-8.

31. Lebo RV, Shapiro LR, Fenerci EY, Hoover JM, Chuang JL, Chuang DT, Kronn DF. “Rare etiology of autosomal recessive disease in a child with noncarrier parents”, Am J Hum Genet. 2000 Sep;67(3):750-4. Epub 2000 Jul 27.

32. Losty H, Shortland G, Bradely D, Badminton W, Wassell J. “Treatment and Outcome of Patients with MSUD Identified By Neonatal Screening in Wales (1974-2001)”, J Inherit Metab Dis 2002; 25 (Suppl. 1): 25.

33. Morris AA, Leonard JV. “Early recognition of metabolic decompensation”, Arch Dis Child. 1997 Jun;76(6):555-6.

34. Morton DH, Strauss KA, Robinson DL, Puffenberger EG, Kelley RI. “Diagnosis and treatment of maple syrup disease: a study of 36 patients”, Pediatrics. 2002 Jun;109(6):999-1008.

35. Nellis MM, Danner DJ. “Gene preference in maple syrup urine disease”, Am J Hum Genet. 2001 Jan;68(1):232-7. Epub 2000 Dec 07.

36. Nellis MM, Kasinski A, Carlson M, Allen R, Schaefer AM, Schwartz EM, Danner DJ. “Relationship of causative genetic mutations in maple syrup urine disease with their clinical expression”, Mol Genet Metab. 2003 Oct;80(1-2):189-95

37. Nyhan WL, Rice-Kelts M, Klein J, Barshop BA. “Treatment of the acute crisis in maple syrup urine disease”, Arch Pediatr Adolesc Med. 1998 Jun;152(6):593-8.

38. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, TYPE IA-*248600.

39. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, TYPE IB-*248611.

40. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, TYPE II- *248610.

41. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; LIPOAMIDE DEHYDROGENASE DEFICIENCY, LACTIC ACIDOSIS DUE TO- *246900.

42. Puliyanda DP, Harmon WE, Peterschmitt MJ, Irons M, Somers MJ. “Utility of hemodialysis in maple syrup urine disease”, Pediatr Nephrol. 2002 Apr;17(4):239-42.

43. Rousson R, Guibaud P. “Long Term Outcome of Organic Acidurias: Survey of 105 French Cases (1967-1983)”, J Inher Metab Dis 1984; 7(suppl 1): 10-12.

 

44. Saudubray JM, Ogier H, Charpentier C, Depondt E, Coude FX, Munnich A, Mitchell G, Rey F, Rey J, Frezal J. “Neonatal Management of Organic Acidurias. Clinical Update”, J Inher Metab Dis 1984; 7(suppl 1): 2-9.

45. Schadewaldt P, Bodner-Leidecker A, Hammen HW, Wendel U. “Significance of L-alloisoleucine in plasma for diagnosis of maple syrup urine disease”, Clin Chem. 1999 Oct;45(10):1734-40.

46. Schadewaldt P, Bodner-Leidecker A, Hammen HW, Wendel U. “Whole-body L-leucine oxidation in patients with variant form of maple syrup urine disease”, Pediatr Res. 2001 May;49(5):627-35.

47. Schadewaldt P, Hammen HW, Ott AC, Wendel U. “Renal clearance of branched-chain L-amino and 2-oxo acids in maple syrup urine disease”, J Inherit Metab Dis. 1999 Aug;22(6):706-22.

48. Schadewaldt P, Wendel U. “Metabolism of branched-chain amino acids in maple syrup urine disease”, Eur J Pediatr. 1997 Aug;156 Suppl 1:S62-6.

49. Schonberger S, Schweiger B, Schwahn B, Schwarz M, Wendel U. “Dysmyelination in the brain of adolescents and young adults with maple syrup urine disease”, Mol Genet Metab. 2004 May;82(1):69-75.

50. Seashore M. “The Organic Acidemias: An Overview”, www.geneclinics.org

51. Sgaravatti AM, Rosa RB, Schuck PF, Ribeiro CA, Wannmacher CM, Wyse AT, Dutra-Filho CS, Wajner M. “Inhibition of brain energy metabolism by the alpha-keto acids accumulating in maple syrup urine disease”, Biochim Biophys Acta. 2003 Nov 20;1639(3):232-8.

52. Silao CL, Padilla CD, Matsuo M. “A novel deletion creating a new terminal exon of the dihydrolipoyl transacylase gene is a founder mutation of Filipino maple syrup urine disease”, Mol Genet Metab. 2004 Feb;81(2):100-4.

53. Skladal D, Grissenauer G, Konstantopoulou V, Felber S, Sperl W. “Very high plasma leucine concentrations without neurological symptoms in a patient with classical maple syrup urine disease”, J Inherit Metab Dis. 2000 Jul;23(5):513-4.

54. Van Calcar SC, Harding CO, Davidson SR, Barness LA, Wolff JA. “Case reports of successful pregnancy in women with maple syrup urine disease and propionic acidemia”, Am J Med Genet. 1992 Nov 15;44(5):641-6.

55. Wajner M, Coelho DM, Barschak AG, Araujo PR, Pires RF, Lulhier FL, Vargas CR. “Reduction of large neutral amino acid concentrations in plasma and CSF of patients with maple syrup urine disease during crises”, J Inherit Metab Dis. 2000 Jul;23(5):505-12.

56. Wajner M, Vargas CR. “Reduction of plasma concentrations of large neutral amino acids in patients with maple syrup urine disease during crises”, Arch Dis Child. 1999 Jun;80(6):579.

57. Wendel U, Saudubray JM, Bodner A, Schadewaldt P. “Liver transplantation in maple syrup urine disease”, Eur J Pediatr. 1999 Dec;158 Suppl 2:S60-4.

58. Wynn RM, Chuang JL, Sansaricq C, Mandel H, Chuang DT. “Biochemical basis of type IB (E1beta ) mutations in maple syrup urine disease. A prevalent allele in patients from the Druze kindred in Israel”, J Biol Chem. 2001 Sep 28;276(39):36550-6. Epub 2001 Jul 11.

59. Yoshida S, Tanaka T. “Postpartum death with maple syrup urine disease”, Int J Gynaecol Obstet. 2003 Apr;81(1):57-8.

60. http://oregon.gov/DHS/ph/nbs/docs/msud.pdf

 

 

(Přeloženo a upraveno s laskavým svolením New England Consortium of Metabolic Programs a State of Oregon Department of Human Services, USA)

 

-ek-