Deficit karnitinacylkarnitintranslokázy (CACT)
Základní informace a praktické pokyny
Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený palmitoylkarnitin (C16) a zvýšený poměr (C16+C18:1)/C2
Vyhledávaná nemoc: deficit CACT
Diferenciální diagnóza: deficit karnitinacylkarnitintranslokázy (CACT); deficit CPT2
Popis stavu: Při deficitu translokázy nemohou být dlouhé acylkarnitiny transportovány do mitochondrií pro beta-oxidaci mastných kyselin. Proto organizmus není schopen reagovat na zvýšenou potřebu tvorby energie z mastných kyselin při hladovění nebo zvýšených energetických nárocích (horečka, stres).
Postup při pozitivním nálezu – podezření na CACT různě vysoké podle hladiny palmitoylkarnitinu
- Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
- Vyšetřete stav novorozence (pátrejte po hepatomegalii, srdečním selhání; předchozích náhlých úmrtích u sourozenců; vyšetřete glykémii).
- Sdělte nálezy u pacienta centru pro novorozenecký screening, které Vás kontaktovalo a zajistěte včasné potvrzující/diagnostické testy při hospitalizaci dle doporučení screeningové laboratoře.
- Zajistěte urgentní léčbu pomocí kapací infuze i.v. glukózy, pokud je dítě symptomatické nebo je přítomna hypoglykémie.
Potvrzení diagnózy: Analýza acylkarnitinů v plazmě prokáže zvýšenou hladinu C16 a/nebo C18:1.
Klinická prognóza: V novorozenecké formě deficitu CACT se vyskytuje nekrotická hepatopatie s hyperamonemií, hypotonií a kardiomyopatií s arytmií. Infantilní forma se projevuje později v dětství hypoglykémiemi bez kardiomyopatie. Neléčené onemocnění je doprovázeno vysokou mortalitou, není jasné, zda léčba u včas zachycených pacientů se odrazí v příznivém klinickém průběhu.
Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče)
1. Co je deficit CACT?
Deficit karnitinacylkarnitintranslokázy (CACT) je porucha ve zpracování mastných kyselin. Je způsobena nedostatečnou činností přenašeče mastných kyselin uvnitř buněk. To má za následek zhoršené proměňování tuků na palivo využitelné pro lidské tělo. Stává se velmi závažnou v okamžiku, kdy se při hladovění nebo zvýšené potřebě energie v době nemoci či operací v těle sníží zásoby cukru (glukózy) a pacient není schopen zpracovávat tuky. I u dobře léčených pacientů se může vyskytnout zbytnění srdeční svaloviny (kardiomyopatie).
2. Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má deficit CACT?
Pokud výsledek novorozeneckého screeningu vašeho dítěte prokázal výrazné změny v hladinách karnitinu a acylkarnitinů je pravděpodobné, že vaše dítě má deficit CACT. Pokud byly změny pouze mírné vaše dítě může mít deficit CACT nebo může jít o falešně pozitivní výsledek. Screeningové vyšetření se bude opakovat a budou uskutečněny další testy, aby se zjistilo, jestli vaše dítě má nebo nemá deficit CACT. Výsledky těchto testů budou k dispozici do dvou až třech dnů. V závislosti na těchto výsledcích může trvat rozdílnou dobu, než se diagnóza potvrdí definitivně. Potvrzení diagnózy není možné pouze v ojedinělých případech.
3. Jak získalo mé dítě deficit CACT?
Deficit CACT je autozomálně recesivní dědičná nemoc. Pokud má vaše dítě deficit CACT, zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak od otce. Oba z rodičů jsou nositeli této vlohy pro nemoc, u nich samotných se onemocnění neprojevuje.
4. Co to znamená pro mé dítě?
Pokud vaše dítě má deficit CACT, musí jíst pravidelně, dodržovat dietu se zvýšeným příjmem sacharidů obohacených škroby a sníženým množstvím tuků a dodáním speciálních tuků (MCT olejů, které obsahují triglyceridy se středně dlouhým řetězcem), přičemž nesmí vynechat žádné jídlo. Některé děti dostávají karnitin, což je pomocný lék, který navazuje nahromaděné toxické metabolity a tak se mohou vyloučit z organismu. Nicméně tato léčba spadá do rozhodnutí lékaře specialisty v oboru dědičných metabolických poruch (DMP). U některých pacientů bude nezbytné omezení zvýšené tělesné námahy. V průběhu běžných onemocnění (respirační infekce, virosy, horečnatá onemocnění, atd.) je pro riziko hypoglykémie nutné zajistit větší příděl energie ve formě glukózy, nejlépe pomocí nitrožilní infuze.
5. Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?
Deficit CACT se obvykle léčí pomocí předepsané stravy/diety se zvýšeným množstvím sacharidů a sníženým množstvím tuků a dodáním speciálních tuků (tzv. MCT olejů), která se dítěti podává v přesně stanovených intervalech ve dne i v noci. Jelikož dieta je v zásadě běžná, neměla by znamenat zvýšenou finanční zátěž. Nicméně vstávání a buzení dítěte zpočátku každé čtyři hodiny může časem fyzicky vyčerpávat. Pokud je to možné, pokuste se vyčerpání předejít a zajistit si podporu u svého partnera nebo jiných příbuzných, kteří vám péči o dítě pomohou usnadnit.
6. Co mé ostatní/budoucí děti?
Jelikož deficit CACT je dědičné onemocnění je nezbytné nechat vyšetřit vaše ostatní děti. U dalších dětí, které mají stejného otce a matku jako postižené dítě, je riziko této nemoci 1/4 (25%). Vaše ostatní děti mohou vypadat zdravě a přesto mít tuto poruchu. Pokud mají deficit CACT, úspěšně zdolané nemoci v minulosti nejsou zárukou toho, že některá z dalších běžných nemocí (jako jsou např. infekty horních cest dýchacích) nebude mít vážné důsledky. Pokud vaše ostatní děti nebyly vyšetřené novorozeneckým screeningem, měly by rovněž absolvovat diagnostické testy.
Protože existuje riziko 25% v každém dalším těhotenství, že se narodí dítě s deficitem CACT, je důležité informovat vašeho porodníka a pediatra, že máte dítě s deficitem CACT, pokud plánujete další těhotenství, aby s vámi mohli prodiskutovat možnosti vyšetření plodu v časných fázích těhotenství (tzv. prenatální diagnostika).
Podrobnější informace o nemoci
(SOLUTE CARRIER FAMILY 25 (CARNITINE/ACYLCARNITINE TRANSLOCASE), MEMBER 20; CARNITINE-ACYLCARNITINE CARRIER; CACT DEFICIENCY)
Klasifikace: transportní porucha beta-oxidace dlouhých mastných kyselin
Dědičnost: Autozomálně recesivní
Incidence: raritní, méně než 30 potvrzených případů
Etnická incidence: neznámá
Gen & Lokalizace: SLC25A20- na 3p21.31
Prevalentní mutace: neznámá
Genetické informace: OMIM #*212138
Informace o onemocnění
Nástup symptomů: Dva fenotypy – neonatální a infantilní (do 3 let věku)
Symptomy: 80% pacientů se projevuje v průběhu prvního týdne věku jaterní dysfunkcí a kardiomyopatií s arytmií, hypotonií, neketotickou hypoglykemií a hyperamonémií,. Většina pacientů s novorozeneckým nástupem onemocnění umírá na kardiopulmonární komplikace, progredující selhání jater a/nebo hyperamonemii.
U pacientů s mírným fenotypem se objevují v dětství hypoglykemie bez kardiomyopatie. U obou klinických forem onemocnění může dojít k syndromu náhlého úmrtí (SIDS) a k rozvoji křečí.
Fyzikální vyšetření: Může být přítomna mikrocefalie, hypotonie, opoždění PMV v důsledku opakovaných hypoglykémií. Bez dysmorfie.
Léčba: Intenzivní léčba: hypoglykémie s vysokým i.v. přívodem glukosy (cestou centrálního žilního katetru) někdy současně s podáváním inzulinu, hyperamonemie a prevence lipolýzy pomocí kontinuálního přívodu stravy nasogastrickou sondou zejména v noci může být u novorozence život zachraňující. Dieta s vysokým příjmem sacharidů obohacených škroby (65 – 75% celkového energetického příjmu) a nízkým přívodem tuků (20-25%: z toho 10% LCT, 10-15% MCT oleje (triglyceridy se středně dlouhým řetězcem), 1-4% EFA), proteiny tvoří 8-10% celkového denního energetického příjmu.
Suplementace karnitinem byla testována, efektivita dosud neznámá. U život ohrožujících stavů s prokázaným deficitem karnitinu se někdy podává i.v. v dávce 100 mg/kg/den. Indikace této léčby však patří do speciálních metabolických center.
Průběh onemocnění bez léčby: Celková mortalita u popsaných případů je 73%, přičemž většina případů zemřela do 3 let věku. V rodinné anamnéze dětí s deficitem CACT bylo popsáno >20 úmrtí sourozenců (předpokládané stejné onemocnění) a tudíž lze neonatální úmrtnost považovat za velmi vysokou. Pacienti s těžkou formou onemocnění mají nižší zbytkové aktivity enzymu (<1%) zatímco pacienti s mírnějšími formami mívají zbytkové aktivity 2-6%.
Průběh onemocnění s léčbou: Několik pacientů, kteří byli adekvátně intenzivně léčeni od stanovení diagnózy, přežívali bez problémů, většina pacientů však zemřela v novorozeneckém věku nebo později v dětství bez ohledu na poskytnutou léčbu. Otázka, zda včasné zjištění diagnózy a léčba budou mít příznivý vliv na prognózu onemocnění, bude zodpovězena až po vyhodnocení velikého množství sběrných dat od pacientů zachycených novorozeneckým screeningem.
Metabolické informace
Enzym a lokalizace: karnitinacylkarnitintranslokáza (CACT) je enzym na vnitřní mitochondriální membráně, který zajišťuje transport acylkarnitinů s dlouhým řetězcem do mitochondrie a export volného karnitinu do cytosolu. CACT je nezbytný enzym pro beta-oxidaci dlouhých mastných kyselin a produkci energie v mitochondrii.
MS/MS profil:
- C0 (volný karnitin) - snížen
- C16 (palmitoyl karnitin) - zvýšen
- C18:1 (linoleoyl karnitin) – zvýšen
Cut off hodnoty: dle laboratoře
Prenatální diagnostika:možná enzymovou a/nebo mutační analýzou (při znalosti genotypu probanda) v choriových klcích nebo amniocytech.
Další informace: U novorozeneckého fenotypu bývá zvýšená kreatinkináza.
Literatura:
1. Al Aqeel AI, Rashid MS, Ruiter JP, Ijlst L, Wanders RJ. “A novel molecular defect of the carnitine acylcarnitine translocase gene in a Saudi patient”, Clin Genet. 2003 Aug; 64(2):163-5.
2. al Aqeel AI, Rashed MS, Wanders RJ. “Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency is a treatable disease”, J Inherit Metab Dis 1999 May;22(3):271-5.
3. Angelini C, Trevisan C, Isaya G, Pegolo G, Vergani L. “Clinical varieties of carnitine and carnitine palmitoyltransferase deficiency”, Clin Biochem. 1987 Feb;20(1):1-7.
4. Bartlett K, Eaton S. “Mitochondrial beta-oxidation”, Eur J Biochem. 2004 Feb;271(3):462-9.
5. Boles RG, Buck EA, Blitzer MG, Platt MS, Cowan TM, Martin SK, Yoon H, Madsen JA, Reyes-Mugica M, Rinaldo P. “Retrospective biochemical screening of fatty acid oxidation disorders in postmortem livers of 418 cases of sudden death in the first year of life”, J Pediatr 1998;132(6):924-33.
6. Bonnet D, de Lonlay P, Gautier I, Rustin P, Rotig A, Kachaner J, Acar P, LeBidois J, Munnich A, Sidi D. “Efficiency of metabolic screening in childhood cardiomyopathies”, Eur Heart J 1998; 19(5): 790-
7. Bonnet D, Martin D, deLonlay P, Villain E, Jouvet P, Rabier D, Brivet M, Saudubray JM. “Arrhythmias and Conduction Defects as Presenting Symptoms of Fatty Acid Oxidation Disorders in Children”, Circulation 1999; 100(22): 2248-2253.
8. Bougneres PF, Saudubray JM, Marsac C, Bernard O, Odievre M, Girard J. “Fasting hypoglycemia resulting from hepatic carnitine palmitoyl transferase deficiency”, J Pediatr. 1981 May;98(5):742-6.
9. Brivet M, Boutron A, Slama A, Costa C, Thuillier L, Demaugre F, Rabier D, Saudubray JM, Bonnefont JP. “Defects in activation and transport of fatty acids”, J Inherit Metab Dis 1999 Jun;22(4):428-41.
10. Brivet M, Slama A, Millington DS, Roe CR, Demaugre F, Legrand A, Boutron A, Poggi F, Saudubray JM. “Retrospective diagnosis of carnitine-acylcarnitine translocase deficiency by acylcarnitine analysis in the proband Guthrie card and enzymatic studies in the parents”, J Inherit Metab Dis. 1996;19(2):181-4.
11. Brivet M, Slama A, Ogier H, Boutron A, Demaugre F, Saudubray JM, Lemonnier A. “Diagnosis of carnitine acylcarnitine translocase deficiency by complementation analysis”, J Inherit Metab Dis. 1994;17(3):271-4.
12. Chalmers RA, Stanley CA, English N, Wigglesworth JS. “Mitochondrial carnitine-acylcarnitine translocase deficiency presenting as sudden neonatal death”, J Pediatr 1997 Aug;131(2):220-5.
13. Costa C, Costa JM, Slama A, Boutron A, Vequaud C, Legrand A, Brivet M. “Mutational spectrum and DNA-based prenatal diagnosis in carnitine-acylcarnitine translocase deficiency”, Mol Genet Metab 2003 Jan;78(1):68-73.
14. DiDonato S, Rimoldi M, Moise A, Bertagnoglio B, Uziel G. “Fatal ataxic encephalopathy and carnitine acetyltransferase deficiency: a functional defect of pyruvate oxidation?” Neurology. 1979 Dec;29(12):1578-83.
15. Galron D, Birk OS, Kazanovitz A, Moses SW, Hershkovitz E. “Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: Identification of a novel molecular defect in a Bedouin patient”, J Inher Metab Dis 2004; 27(2): 267-273.
16. Guertl B, Noehammer C, Hoefler G. “Metabolic cardiomyopathies”, Int J Exp Pathol 2000; 81(6): 349-372.
17. Hsu BY, Iacobazzi V, Wang Z, Harvie H, Chalmers RA, Saudubray JM, Palmieri F, Ganguly A, Stanley CA. “Aberrant mRNA splicing associated with coding region mutations in children with carnitine-acylcarnitine translocase deficiency”, Mol Genet Metab 2001 Sep-Oct;74(1-2):248-55.
18. Iacobazzi V, Naglieri MA, Stanley CA, Wanders RJ, Palmieri F. “The structure and organization of the human carnitine/acylcarnitine translocase (CACT1) gene2”, Biochem Biophys Res Commun 1998 Nov 27;252(3):770-4.
19. Iacobazzi V, Pasquali M, Singh R, Matern D, Rinaldo P, di San Filippo CA, Palmieri F, Longo N. “Response to Therapy in Carnitine/Acylcarnitine Translocase (CACT) Deficiency Due to a Novel Missense Mutation”, Am J Med Genet 2004 126A(2): 150-155.
20. IJlst L, van Roermund CW, Iacobazzi V, Oostheim W, Ruiter JP, Williams JC, Palmieri F, Wanders RJ. “Functional analysis of mutant human carnitine acylcarnitine translocases in yeast”, Biochem Biophys Res Commun 2001 Jan 26;280(3):700-6.
21. Jakobs BS, Wanders RJ. “Impaired peroxisomal fatty acid oxidation in human skin fibroblasts with a mitochondrial acylcarnitine/carnitine translocase deficiency”, J Inherit Metab Dis. 1996;19(2):185-7.
22. Kerner J, Hoppel C. “Genetic Disorders of Carnitine Metabolism and Their Nutritional Management”, Ann Rev Nutr 1998; 18: 179-206.
23. Lopriore E, Gemke RJ, Verhoeven NM, Jakobs C, Wanders RJ, Roeleveld-Versteeg AB, Poll-The BT. “Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: phenotype, residual enzyme activity and outcome”, Eur J Pediatr 2001 Feb;160(2):101-4.
24. Millington DS. “Interpretation and follow-up of abnormal newborn screening results from MS/MS”, 2004 Newborn Screening & Genetics Testing Symposium, May 3, 2004, Atlanta, GA
25. Morris AA, Leonard JV. “Early recognition of metabolic decompensation”, Arch Dis Child. 1997 Jun;76(6):555-6.
26. Morris AA, Olpin SE, Brivet M, Turnbull DM, Jones RA, Leonard JV. “A patient with carnitine-acylcarnitine translocase deficiency with a mild phenotype”, J Pediatr 1998 Mar;132(3 Pt 1):514-6.
27. Morris AA, Turnbull DM. “Fatty acid oxidation defects in muscle”, Curr Opin Neurol. 1998 Oct;11(5):485-90.
28. Niezen-Koning KE, van Spronsen FJ, Ijlst L, Wanders RJ, Brivet M, Duran M, Reijngoud DJ, Heymans HS, Smit GP. “A patient with lethal cardiomyopathy and a carnitine-acylcarnitine translocase deficiency”, J Inherit Metab Dis. 1995;18(2):230-2.
29. Nuoffer JM, de Lonlay P, Costa C, Roe CR, Chamoles N, Brivet M, Saudubray JM. “Familial neonatal SIDS revealing carnitine-acylcarnitine translocase deficiency”, Eur J Pediatr 2000 Jan-Feb;159(1-2):82-5.
30. Ogawa A, Yamamoto S, Kanazawa M, Takayanagi M, Hasegawa S, Kohno Y. “Identification of two novel mutations of the carnitine/acylcarnitine translocase (CACT) gene in a patient with CACT deficiency”, J Hum Genet 2000;45(1):52-5.
31. Olpin SE, Bonham JR, Downing M, Manning NJ, Pollitt RJ, Sharrard MJ, Tanner MS. “Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency--a mild phenotype”, J Inherit Metab Dis 1997 Sep;20(5):714-5
32. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; CARNITINE-ACYLCARNITINE TRANSLOCASE DEFICIENCY, INCLUDED- *212138
33. Pande SV, Brivet M, Slama A, Demaugre F, Aufrant C, Saudubray JM. “Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency with severe hypoglycemia and auriculo-ventricular block. Translocase assay in permeabilized fibroblasts”, J Clin Invest. 1993 Mar;91(3):1247-52.
34. Pande SV, Murthy MS. “Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: implications in human pathology”, Biochim Biophys Acta. 1994 Jul 18;1226(3):269-76.
35. Parini R, Invernizzi F, Menni F, Garavaglia B, Melotti D, Rimoldi M, Salera S, Tosetto C, Taroni F. “Medium-chain triglyceride loading test in carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: insights on treatment”, J Inherit Metab Dis 1999 Aug;22(6):733-9.
36. Rinaldo P, Matern D, Bennett MJ. “Fatty Acid Oxidation Disorders”, Annu Rev Physiol 2002; 64: 477-502.
37. Roe CR, Ding J. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders. In: C. Scriver, A.L. Beaudet, W. Sly and D. Valle, Editors, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (eighth ed.), McGraw-Hill, New York (2001), pp. 2297–2326.
38. Roe DS, Roe CR, Brivet M, Sweetman L. “Evidence for a short-chain carnitine-acylcarnitine translocase in mitochondria specifically related to the metabolism of branched-chain amino acids”, Mol Genet Metab 2000 Jan;69(1):69-75.
39. Roschinger W, Muntau AC, Duran M, Dorland L, IJlst L, Wanders RJ, Roscher AA. “Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: metabolic consequences of an impaired mitochondrial carnitine cycle”, Clin Chim Acta 2000 Aug;298(1-2):55-68.
40. Rubio-Gozalbo ME, Vos P, Forget PP, Van Der Meer SB, Wanders RJ, Waterham HR, Bakker JA. “Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: case report and review of the literature”, Acta Paediatr. 2003 Apr;92(4):501-4.
41. Sovik O. “Inborn errors of amino acid and fatty acid metabolism with hypoglycemia as a major clinical manifestation”, Acta Paediatr Scand. 1989 Mar;78(2):161-70.
42. Stanley CA. “Dissecting the spectrum of fatty acid oxidation disorders”, J Pediatr 1998 Mar;132(3 Pt 1):384-6.
43. Tamaoki Y, Kimura M, Hasegawa Y, Iga M, Inoue M, Yamaguchi S. “A survey of Japanese patients with mitochondrial fatty acid β-oxidation and related disorders as detected from 1985 to 2000”, Brain Dev 2002; 24: 675-680.
44. van der Leij FR, Huijkman NC, Boomsma C, Kuipers JR, Bartelds B. “Genomics of the human carnitine acyltransferase genes”, Mol Genet Metab 2000 Sep-Oct;71(1-2):139-53.
45. Yang BZ, Mallory JM, Roe DS, Brivet M, Strobel GD, Jones KM, Ding JH, Roe CR. “Carnitine/acylcarnitine translocase deficiency (neonatal phenotype): successful prenatal and postmortem diagnosis associated with a novel mutation in a single family”, Mol Genet Metab 2001 May;73(1):64-70.
46. http://oregon.gov/DHS/ph/nbs/docs/carnitinetranslocase.pdf
-eh-