Deficit karnitinpalmytoyltransferázy I (CPT I)
Základní informace a praktické pokyny
Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený poměr C0/(C16+C18) a zvýšený poměr (C16+C18:1)/C2
Vyhledávaná nemoc: deficit karnitinpalmytoyltransferázy I
Diferenciální diagnóza: Deficit karnitinpalmitoyltransferázy I (CPT I)
Popis stavu: Tato nemoc je způsobena deficitem enzymu CPT1, který provádí syntézu karnitinu s mastnými kyselinami a přeměnu na acylkarnitiny, které jsou dále transportovány do mitochondrií a zpracovány beta-oxidací. Dochází tak k hromadění esterů dlouhých mastných kyselin v cytosolu, k vyvázání acyl-CoA a snížené beta-oxidace mastných kyselin, která se projevuje nedostatečnou produkcí energie během hladovění a zvýšených energetických nároků (horečka, stres).
Postup při pozitivním nálezu – podezření na CPT1 různě vysoké podle hladiny volného karnitinu a poměru vůči acylkarnitinům
- Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
- Vyšetřete novorozence (pátrejte po letargii, hepatomegalii, křečích; vyšetřete glykémii), zahajte okamžitou léčbu dle pokynů specialisty na dědičné poruchy metabolismu. Je-li přítomen některý z příznaků nebo je-li dítě jinak nemocné, zahajte okamžitou léčbu pomocí i.v. glukózy.
- Sdělte nálezy u pacienta centru pro novorozenecký screening, které Vás kontaktovalo, a zajistěte včasnou hospitalizaci k provedení dalších diagnostických testů dle doporučení screeningové laboratoře.
- Poučte rodinu o nutnosti zabránit hladovění dítěte. I při mírně probíhajícím jiném běžném onemocnění s omezeným příjmem stravy je nutná neodkladná léčba pomocí i. v. glukózy.
Potvrzení diagnózy: Analýza acylkarnitinů v plazmě prokáže zvýšenou hladinu volného karnitinu C0 se sníženou nebo normální hladinou acylkarnitinů s dlouhým řetězcem v suché krevní kapce (kp, = v krvi) při vyšetření metodou tandemové hmotnostní spektrometrie. Diagnóza se potvrzuje analýzou enzymu CPT I a/nebo genu CPTIA.
Klinická prognóza: Deficit CPT I může mít různé projevy. Kritická hypoketotická hypoglykémie je často se objevujícím příznakem. Novorozenci se můžou jevit asymptomatičtí, ale může se objevovat hypoketotická hypoglykémie, letargie, hepatomegalie a křeče, většinou vyvolané hladověním nebo akutní nemocí.
Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče)
1. Co je deficit CPT I?
Deficit CPT1, známý též jako deficit karnitinpalmitoyltransferázy 1 je porucha ve zpracování mastných kyselin. Je způsobena nedostatečnou činností přenašeče mastných kyselin uvnitř buněk. To má za následek zhoršené proměňování tuků na palivo využitelné pro lidské tělo. Stává se velmi závažnou v okamžiku, kdy se při hladovění nebo zvýšené potřebě energie v době nemoci či operací v těle sníží zásoby cukru (glukózy) a pacient není schopen zpracovávat tuky a dále při zvýšené svalové námaze.
2. Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má deficit CPT I?
Pokud výsledek novorozeneckého screeningu vašeho dítěte prokázal výrazné změny v hladinách karnitinu a acylkarnitinů je pravděpodobné, že vaše dítě má deficit CPT1. Pokud byly změny pouze mírné, vaše dítě může mít deficit CPT1 nebo může jít o falešně pozitivní výsledek. Screeningové vyšetření se bude opakovat a budou uskutečněny další testy, aby se zjistilo, jestli vaše dítě má nebo nemá deficit CPT1. Výsledky těchto testů budou k dispozici do dvou až třech dnů. V závislosti na těchto výsledcích může trvat rozdílnou dobu, než se diagnóza potvrdí definitivně. Potvrzení diagnózy není možné pouze v ojedinělých případech.
3. Jak získalo mé dítě deficit CPT I?
Deficit CPT1 je autozomálně recesivní dědičná nemoc. Pokud má vaše dítě deficit CPT1, zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak od otce. Oba z rodičů jsou nositeli této vlohy pro nemoc, u nich samotných se onemocnění neprojevuje.
4. Co to znamená pro mé dítě?
Pokud vaše dítě má deficit CPT I, musí být krmeno pravidelně, dodržovat dietu bohatou na sacharidy a se sníženým množstvím tuků a nesmí vynechat žádné jídlo. Triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (MCT olej) využívané jako doplněk výživy obcházejí blok v beta-oxidaci mastných kyselin při deficitu CPT I a jsou zdrojem energie vyrobené při beta-oxidaci mastných kyselin pro lidské tělo. Na rozdíl od jiných poruch oxidace mastných kyselin nesmí být podáván karnitin, kterého hladina je u CPT1 zvýšená. Pokud dítě onemocní virovou nebo bakteriální infekcí, bude pravděpodobně potřebné v raném stádiu nemoci (tj. kdy ještě není plně rozvinutá), dodat dítěti větší příděl energie ve formě glukózy přidané do jídla nebo, v případě potřeby, pomocí nitrožilní infuze.
5. Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?
Deficit CPT I se obvykle léčí pomocí předepsané stravy/diety se zvýšeným množstvím sacharidů a sníženým množstvím tuků, která se menšímu dítěti podává v přesně stanovených intervalech ve dne i v noci, u starších dětí a v dospělosti se frekvence noční stravy upravuje dle potřeby. Jelikož dieta je v zásadě běžná, neměla by znamenat zvýšenou finanční zátěž. Nicméně vstávání a buzení dítěte zpočátku každé čtyři hodiny může časem fyzicky vyčerpávat. Pokud je to možné, pokuste se vyčerpání předejít a zajistit si podporu u svého partnera nebo jiných příbuzných, kteří vám péči o dítě pomohou usnadnit.
6. Co mé ostatní/budoucí děti?
Jelikož deficit CPT I je dědičné onemocnění je nezbytné nechat vyšetřit vaše ostatní děti. U dalších dětí, které mají stejného otce a matku jako postižené dítě, je riziko této nemoci 1/4 (25%). Vaše ostatní děti mohou vypadat zdravě a přesto mít tuto poruchu. Pokud mají deficit CPT1, úspěšně zdolané nemoci v minulosti nejsou zárukou toho, že některá z dalších běžných nemocí (jako jsou např. infekty horních cest dýchacích) nebude mít vážné důsledky. Pokud vaše ostatní děti nebyly vyšetřené novorozeneckým screeningem, měly by rovněž absolvovat diagnostické testy.
Protože existuje riziko 25% v každém dalším těhotenství, že se narodí dítě s deficitem CPT I, je důležité informovat vašeho porodníka a pediatra, že máte dítě s deficitem CPT I, pokud plánujete další těhotenství, aby s vámi mohli prodiskutovat možnosti vyšetření plodu v časných fázích těhotenství (tzv. prenatální diagnostika).
Váš porodník by si měl být vědom rizika vzniku možné komplikace těhotenství na straně matky, tzv. AFLP syndromu (acute fatty liver of pregnancy syndrome) v případě, že plod má deficit CPT I.
Podrobnější informace o nemoci
(CARNITINE PALMITOYLTRANSFERASE IA DEFICIENCY; CPT I DEFICIENCY; CPT DEFICIENCY, HEPATIC, TYPE I)
Klasifikace: transportní porucha beta-oxidace dlouhých mastných kyselin
Dědičnost: Autozomálně recesivní
Incidence: raritní, méně než 50 potvrzených případů
Etnicita: populační riziko zvýšené u komunit Hutteritů a Inuitů
Gen & Lokalizace: CPT IA- 11q13.1-13.5
Prevalentní mutace: P479L zakladatelská mutace u Inuitů. G710E zakladatelská mutace u Hutteritů. Jinak privátní mutace.
Genetické informace: #255120; *600528
Nástup symptomů: Obvykle se prezentuje mezi 8. – 18. měsícem, výjimečně i během prvního týdne věku.
Informace o onemocnění
Symptomy: Opakované ataky Reye-like epizod (hepatocerebrorenální selhání) při hladovění, infekcích, průjmu nebo jiných stavech spojených se zvýšenými energetickými nároky organismu s hypoketotickou hypoglykémií, hyperamonémií, letargií, zvracením a rozvojem křečí progredujících do kómatu s následnou smrtí, pokud není zahájena intenzivní terapie. Bývá přítomna hepatopatie s hepatomegalií a elevací jaterních transamináz. Většinou není svalové a srdeční postižení. Může být pozorována renální tubulární acidosa a hypetriglyceridemie. Rekurentní epizody jsou obvyklé do cca 5-ti let věku, pak většinou ustupují. U několika pacientů byla během akutní epizody přítomna porucha kontraktility srdce, kardiomegalie a arytmie a v jednom případě i nález srdeční steatosy. Tyto změny odezněly s léčbou hypoglykemie. U některých matek dětí se CPT I byla popsána akutní těhotenská steatóza jater (acute fatty liver of pregnancy, AFLP syndrom) v posledním trimestru těhotenství.
Fyzikální vyšetření: Může být přítomna hypotonie. Při pozdní diagnóze u dětí před zavedením novorozeneckého screeningu nebo při špatné compliance diety může být přítomna porucha psychomotorického vývoje v důsledku opakovaných atak hypoglykémie.
Léčba: Je třeba zabránit hladovění. Základ léčby tvoří frekventní strava s vysokým příjmem sacharidů obohacených škroby (65 – 75% celkového energetického příjmu), nízkotuková dieta (20-25%: z toho 10% LCT, 10-15% MCT oleje (triglyceridy se středně dlouhým řetězcem), 1-4% EFA), proteiny tvoří 8-10% celkového denního energetického příjmu.
Průběh onemocnění bez léčby: Většina pacientů přežívá dětství a vyskytují se u nich akutní hypoglykemické epizody, někteří trpí neurologickými následky. V několika případech nastalo úmrtí během akutní epizody.
Průběh onemocnění s léčbou: Teoreticky normální vývoj pokud se předejde hypoglykemiím při stavech zvýšené energetické zátěže organismu.
Metabolické informace
Enzym a lokalizace: CPT I přeměňuje acyl-CoA o dlouhých řetězcích a karnitin na odpovídající acylcarnitiny pro transport do mitochondrie. Deficit CPT I způsobuje akumulaci toxických acyl-CoA o dlouhých řetězcích a v důsledku nefunkčního transportu vede ke snížené beta-oxidaci mastných kyselin. Neexistuje korelace mezi enzymovou aktivitou a klinickou závažností.
MS/MS profil: C0 (volný karnitin) - zvýšený/normální
C16 s C18:1 - snížen
C0/C16 poměr – velmi zvýšený
C0/C18 poměr - velmi zvýšený
Cut off hodnoty: dle laboratoře
Prenatální diagnostika: možná enzymovou a/nebo mutační analýzou v choriových klcích nebo amniocytech v rodinách se známým genotypem.
Další informace: Potvrzení na úrovni metabolitů se opírá o profil acylkarnitinů při vyšetření MS/MS a nález snížené koncentrace acylkarnitinů, zvýšené koncentraci volného a celkového karnitinu a výrazně snížený poměr acyl/volný karnitin. Profil organických kyselin v moči i séru bývá fysiologický.
Literatura:
1. Angelini C, Trevisan C, Isaya G, Pegolo G, Vergani L. “Clinical varieties of carnitine and carnitine palmitoyltransferase deficiency”, Clin Biochem. 1987 Feb; 20(1): 1-7.
2. Bartlett K, Eaton S. “Mitochondrial beta-oxidation”, Eur J Biochem. 2004 Feb;271(3):462-9.
3. Bennett MJ, Boriack RL, Narayan S, Rutledge SL, Raff ML. “Novel mutations in CPT 1A define molecular heterogeneity of hepatic carnitine palmitoyltransferase I deficiency”, Mol Genet Metab. 2004 May;82(1):59-63.
4. Boles RG, Buck EA, Blitzer MG, Platt MS, Cowan TM, Martin SK, Yoon H, Madsen JA, Reyes-Mugica M, Rinaldo P. “Retrospective biochemical screening of fatty acid oxidation disorders in postmortem livers of 418 cases of sudden death in the first year of life”, J Pediatr 1998; 132(6): 924-33.
5. Bonnefont JP, Demaugre F, Prip-Buus C, Saudubray JM, Brivet M, Abadi N, Thuillier L. “Carnitine palmitoyltransferase deficiencies”, Mol Genet Metab 1999 Dec;68(4):424-40.16. Guertl B, Noehammer C, Hoefler G. “Metabolic cardiomyopathies”, Int J Exp Pathol 2000; 81(6): 349-372.
6. Bonnet D, de Lonlay P, Gautier I, Rustin P, Rotig A, Kachaner J, Acar P, LeBidois J, Munnich A, Sidi D. “Efficiency of metabolic screening in childhood cardiomyopathies”, Eur Heart J 1998; 19(5): 790-793.
7. Bonnet D, Martin D, deLonlay P, Villain E, Jouvet P, Rabier D, Brivet M, Saudubray JM. “Arrhythmias and Conduction Defects as Presenting Symptoms of Fatty Acid Oxidation Disorders in Children”, Circulation 1999; 100(22): 2248-2253.
8. Bougneres PF, Saudubray JM, Marsac C, Bernard O, Odievre M, Girard J. “Fasting hypoglycemia resulting from hepatic carnitine palmitoyl transferase deficiency”, J Pediatr 1981 May; 98(5): 742-6.
9. Britton CH, Schultz RA, Zhang B, Esser V, Foster DW, McGarry JD. “Human liver mitochondrial carnitine palmitoyltransferase I: characterization of its cDNA and chromosomal localization and partial analysis of the gene”, Proc Natl Acad Sci U S A 1995 Mar 14;92(6):1984-8.
10. Brivet M, Boutron A, Slama A, Costa C, Thuillier L, Demaugre F, Rabier D, Saudubray JM, Bonnefont JP. “Defects in activation and transport of fatty acids”, J Inherit Metab Dis 1999 Jun;22(4):428-41.
11. Brown NF, Mullur RS, Subramanian I, Esser V, Bennett MJ, Saudubray JM, Feigenbaum AS, Kobari JA, Macleod PM, McGarry JD, Cohen JC. “Molecular characterization of L-CPT I deficiency in six patients: insights into function of the native enzyme”, J Lipid Res 2001 Jul; 42(7): 1134-42.
12. Demaugre F, Bonnefont JP, Mitchell G, Nguyen-Hoang N, Pelet A, Rimoldi M, Di Donato S, Saudubray JM. “Hepatic and muscular presentations of carnitine palmitoyl transferase deficiency: two distinct entities”, Pediatr Res. 1988 Sep; 24(3): 308-11.
13. Dreval D, Bernstein D, Zakut H. “Carnitine palmitoyl transferase deficiency in pregnancy--a case report”, Am J Obstet Gynecol 1994 May;170(5 Pt 1):1390-2.
14. Fingerhut R, Roschinger W, Muntau AC, Dame T, Kreischer J, Arnecke R, Superti-Furga A, Troxler H, Liebl B, Olgemoller B, Roscher AA. “Hepatic carnitine palmitoyltransferase I deficiency: acylcarnitine profiles in blood spots are highly specific”, Clin Chem 2001 Oct;47(10):1763-8.
15. Gobin S, Bonnefont JP, Prip-Buus C, Mugnier C, Ferrec M, Demaugre F, Saudubray JM, Rostane H, Djouadi F, Wilcox W, Cederbaum S, Haas R, Nyhan WL, Green A, Gray G, Girard J, Thuillier L. “Organization of the human liver carnitine palmitoyltransferase 1 gene ( CPT1A) and identification of novel mutations in hypoketotic hypoglycaemia”, Hum Genet 2002 Aug;111(2):179-89.
16. Gregersen N, Bross P, Andresen BS. “Genetic defects in fatty acid beta-oxidation and acyl-CoA dehydrogenases. Molecular pathogenesis and genotype-phenotype relationships”, Eur J Biochem. 2004 Feb;271(3):470-82.
17. Guertl B, Noehammer C, Hoefler G. “Metabolic cardiomyopathies”, Int J Exp Pathol 2000; 81(6): 349-372.
18. Innes AM, Seargeant LE, Balachandra K, Roe CR, Wanders RJ, Ruiter JP, Casiro O, Grewar DA, Greenberg CR. “Hepatic carnitine palmitoyltransferase I deficiency presenting as maternal illness in pregnancy”, Pediatr Res 2000 Jan;47(1):43-5.
19. Invernizzi F, Burlina AB, Donadio A, Giordano G, Taroni F, Garavaglia B. “Lethal neonatal presentation of carnitine palmitoyltransferase I deficiency”, J Inherit Metab Dis 2001 Oct;24(5):601-2.
20. Kerner J, Hoppel C. “Genetic Disorders of Carnitine Metabolism and Their Nutritional Management”, Ann Rev Nutr 1998; 18: 179-206.
21. Millington DS. “Interpretation and follow-up of abnormal newborn screening results from MS/MS”, 2004 Newborn Screening & Genetics Testing Symposium, May 3, 2004, Atlanta, GA
22. Morris AA, Leonard JV. “Early recognition of metabolic decompensation”, Arch Dis Child. 1997 Jun;76(6):555-6.
23. Morris AA, Turnbull DM. “Fatty acid oxidation defects in muscle”, Curr Opin Neurol. 1998 Oct;11(5):485-90.
24. Ogawa E, Kanazawa M, Yamamoto S, Ohtsuka S, Ogawa A, Ohtake A, Takayanagi M, Kohno Y. “Expression analysis of two mutations in carnitine palmitoyltransferase IA deficiency”, J Hum Genet 2002;47(7):342-7.
25. Olpin SE, Allen J, Bonham JR, Clark S, Clayton PT, Calvin J, Downing M, Ives K, Jones S, Manning NJ, Pollitt RJ, Standing SJ, Tanner MS. “Features of carnitine palmitoyltransferase type I deficiency”, J Inherit Metab Dis 2001 Feb;24(1):35-42.
26. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; HYPOGLYCEMIA, HYPOKETOTIC, WITH DEFICIENCY OF CARNITINE PALMITOYLTRANSFERASE I- #255120
27. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; CARNITINE PALMITOYLTRANSFERASE I, LIVER; CPT1A- *600528
28. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; CARNITINE PALMITOYLTRANSFERASE I, MUSCLE; CPT1B- *601987
29. Osorio JH, Lluch M, Ribes A. “Analysis of organic acids after incubation with (16-2H3)palmitic acid in fibroblasts from patients with mitochondrial beta-oxidation defects”, J Inherit Metab Dis. 2003;26(8):795-803.
30. Neuvonen PT, van den Berg AA. “Postoperative coma in a child with carnitine palmitoyltransferase I deficiency”, Anesth Analg 2001 Mar;92(3):646-7.
31. Prasad C, Johnson JP, Bonnefont JP, Dilling LA, Innes AM, Haworth JC, Beischel L, Thuillier L, Prip-Buus C, Singal R, Thompson JR, Prasad AN, Buist N, Greenberg CR. “Hepatic carnitine palmitoyl transferase 1 (CPT1 A) deficiency in North American Hutterites (Canadian and American): evidence for
a founder effect and results of a pilot study on a DNA-based newborn screening program”, Mol Genet Metab 2001 May;73(1):55-63.
32. Prip-Buus C, Thuillier L, Abadi N, Prasad C, Dilling L, Klasing J, Demaugre F, Greenberg CR, Haworth JC, Droin V, Kadhom N, Gobin S, Kamoun P, Girard J, Bonnefont JP. “Molecular and enzymatic characterization of a unique carnitine palmitoyltransferase 1A mutation in the Hutterite community”, Mol Genet Metab 2001 May;73(1):46-54.
33. Rinaldo P, Matern D, Bennett MJ. “Fatty Acid Oxidation Disorders”, Annu Rev Physiol 2002; 64: 477-502.
34. Roe CR, Ding J. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders. In: C. Scriver, A.L. Beaudet, W. Sly and D. Valle, Editors, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (eighth ed.), McGraw-Hill, New York (2001), pp. 2297–2326.
35. Schaefer J, Jackson S, Taroni F, Swift P, Turnbull DM. “Characterisation of carnitine palmitoyltransferases in patients with a carnitine palmitoyltransferase deficiency: implications for diagnosis and therapy”, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 Feb;62(2):169-76.
36. Scholte HR, Hulsmann WC, Luyt-Houwen IE, Stinis JT, Jennekens FG. “Carnitine palmitoyltransferase deficiencies”, Biochem Soc Trans 1985 Aug;13(4):643-5.
37. Scholte HR, Jennekens FG. “Carnitine palmitoyltransferase I and II”, Neurology. 1988 Oct;38(10):1659-60.
38. Sim KG, Wiley V, Carpenter K, Wilcken B. “Carnitine palmitoyltransferase I deficiency in neonate identified by dried blood spot free carnitine and acylcarnitine profile”, J Inherit Metab Dis 2001 Feb;24(1):51-9.
39. Stanley CA. “Dissecting the spectrum of fatty acid oxidation disorders”, J Pediatr 1998 Mar;132(3 Pt 1):384-6.
40. Tamaoki Y, Kimura M, Hasegawa Y, Iga M, Inoue M, Yamaguchi S. “A survey of Japanese patients with mitochondrial fatty acid β-oxidation and related disorders as detected from 1985 to 2000”, Brain Dev 2002; 24: 675-680.
41. van der Leij FR, Huijkman NC, Boomsma C, Kuipers JR, Bartelds B. “Genomics of the human carnitine acyltransferase genes”, Mol Genet Metab 2000 Sep-Oct;71(1-2):139-53.
42. http://oregon.gov/DHS/ph/nbs/docs/cpt1.pdf
(Přeloženo a upraveno s laskavým svolením New England Consortium of Metabolic Programs a State of Oregon Department of Human Services, USA)
-eh-