Fenylketonurie (PKU) a hyperfenylalaninemie (HPA)

Základní informace a praktické pokyny

Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený fenylalanin a poměr Phe/Tyr
Vyhledávaná nemoc: deficit fenylalaninhydroxylázy (deficit PAH)
Diferenciální diagnóza: deficit fenylalaninhydroxylázy; poruchy biosyntézy a recyklace přeměny tetrahydrobiopterinu
Popis stavu: fenylketonurie a hyperfenylalaninemie jsou způsobené deficitem jaterního enzymu fenylalaninhydroxylázy; nahromadění fenylalaninu a nedostatek tyrosinu vedou k poruše v syntéze neurotransmiterů. Poruchy pterinového metabolismu mohou být způsobeny v několika enzymech podílejících se na syntéze či recyklaci tetrahydrobiopterinu, který je kofaktorem PAH a dalších hydroxyláz. Důsledkem poruch jsou kromě zvýšení fenylalaninu také změny v produkci několika neurotransmiterů.

Postup při nejasném nálezu (mírně zvýšené hladiny fenylalaninu a poměru Phe/Tyr) – pravděpodobnost PKU/HPA malá, pravděpodobnost pterinové poruchy zvýšená

• Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
• Vyšetřete novorozence (pátrejte po možných klinických projevech nemoci, jako jsou poruchy tonusu, křeče). Novorozenci s deficitem PAH bývají klinicky asymptomatičtí. V případě abnormálního nálezu postupujte jako při pozitivním nálezu (informujte screeningovou laboratoř a dohodněte, zda je nutná hospitalizace).
• Odeberte kapilární krev z patičky a odešlete do screeningové laboratoře.

 

Postup při pozitivním nálezu (výrazně zvýšené hladiny fenylalaninu a poměru Phe/Tyr) – pravděpodobnost PKU/HPA nebopterinových poruch vysoká

• Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
• Vyšetřete novorozence (pátrejte po možných klinických projevech nemoci, jako jsou poruchy tonusu, křeče). Novorozenci s deficitem PAH bývají klinicky asymptomatičtí.
• Sdělte nálezy u pacienta pracovišti, které Vás kontaktovalo, a zajistěte hospitalizaci dle dohody s tímto pracovištěm.

Potvrzení diagnózy: Analýza fenylalaninu a tyrosinu v plazmě potvrdí diagnózu PKU/HPA, vyšetření pterinů v moči a test s tetrahydrobiopterinem za hospitalizace ve specializovaném centru potvrdí či vyloučí možnou poruchu metabolismu pterinů.

Klinická prognóza: Při správně vedené léčbě u pacientů s deficitem PAH je psychomotorický vývoj normální, i dobře léčení pacienti však mohou mít některé specifické problémy s učením. Dietní léčba je nyní doporučována pro všechny pacienty s PKU/HPA Těhotenství žen s PKU/HPA má být plánované po prekoncepční péči s postupným snižováním fenylalaninu v přirozené stravě ještě před otěhotněním.

 

Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče)

1. Co je fenylketornurie?

Fenylketonurie (PKU), je onemocnění způsobené poruchou enzymu odpovědného za proměnu aminokyseliny fenylalaninu běžně přijímané v potravě na další aminokyselinu tyrozin. To má za následek nahromadění fenylalaninu, které vede následně k postižení činnosti mozku.

2. Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má fenylketonurii?

Pokud hladina fenylalaninu při novorozeneckém screeningu u vašeho dítěte byla vyšší než 360 µmol/l, je pravděpodobné, že dítě má fenylketonurii nebo poruchu metabolismu pterinů. Pokud byl výsledek nižší, vaše dítě může přesto mít PKU nebo může jít o falešně pozitivní výsledek. Screeningové vyšetření se bude opakovat a budou uskutečněny další testy, zejména analýza aminokyselin v krvi, aby se zjistilo, jestli vaše dítě má nebo nemá fenylketonurii, případně se určí stupeň závažnosti PKU. Výsledky těchto testů budou k dispozici do dvou až třech dnů.

3. Jak to mé dítě dostalo?

PKU je autozomálně recesivní dědičná nemoc. Pokud má vaše dítě PKU, zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak od otce. Oba z rodičů jsou nositeli této vlohy pro nemoc, u nich samotných se onemocnění neprojevuje.

4. Co to znamená pro mé dítě?

Pokud vaše dítě má PKU, bude muset dodržovat speciální dietu, nicméně při dodržování diety bude mít normální psychický vývoj a na první pohled bude neodlišitelné od jiných dětí.

5. Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?

Fenylketonurie je primárně léčena pomocí diety s omezením bílkovin a speciální výživou, Speciální výživa, která bude vaše dítě udržovat v dobrém stavu, se skládá z konzumace lékařem stanoveného (určeného) množství dietního preparátu, který obsahuje aminokyseliny nezbytné pro růst a zdravý vývoj pacienta. Tyto dietní preparáty jsou většinou objednávány prostřednictvím vaší metabolické kliniky, kde nutriční specialista zajistí vaši instruktáž k přípravě těchto potravin; jsou plně nebo částečně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. Dieta s omezením bílkovin spočívá v konzumaci povoleného množství speciálních nízkobilkovinných potravin, které si pro svou výživu zajišťuje každý pacient sám a zdravotní pojišťovny je nehradí.

6. Co mé ostatní/budoucí děti?

Jelikož PKU je dědičná nemoc, je nezbytné nechat vyšetřit vaše ostatní děti, pokud z nějakého důvodu nebyly vyšetřeny novorozeneckým screeningem. Je důležité ověřit možnost této diagnózy, protože léčba může pomoci i dříve nediagnostikovaným dětem, i když již není možné zcela obnovit normální činnost poškozeného mozku.

Je důležité informovat vašeho porodníka a pediatra, že máte dítě s PKU, pokud plánujete další těhotenství.

 

Podrobnější informace o nemoci

(PHENYLALANINE HYDROXYLASE DEFICIENCY, PAH DEFICIENCY, OLIGOPHRENIA PHENYLPYRUVICA, HYPERPHENYLALANINEMIA, MILD)

Klasifikace: porucha metabolismu aminokyselin
Dědičnost: Autosomálně recesivní
Incidence: 1:13,000 (v ČR 1 : 6,500)
Etnicita: Severní Evropa, Irsko (1:4,500), Turecko (1:3000)
Gen & Lokalizace: 12q24.1
Prevalentní mutace: různé, v ČR je nejčastější R408W
Genetické informace: OMIM #*261600
Informace o onemocnění
Nástup symptomů: Obvykle kolem 6 měsíců věku, ale může být variabilní.

Symptomy: Pokud není onemocnění léčeno, dochází k pozvolné mentální retardaci, začínající po porodu, která obvykle není zjevná před šestým měsícem života Ostatní symptomy mohou být např. zápach moči po myšině, ekzém, křeče, světlejší pigmentace (typicky modré oči, blonďaté vlasy a bledou kůži) než u ostatních členů rodiny a zvláštnosti chůze a držení těla. Rozsah retardace je závislý na stupni enzymového deficitu a na tom, jak dlouho byl mozek vystavený zvýšené hladině fenylalaninu.

Fyzikální vyšetření: Bez dysmorfie, nejsou specifické nálezy kromě světlejší pigmentace. Zápach se nemusí objevit až do hladiny fenylalaninu 1500 μmol/l.

Léčba: Standardní péče je léčba všech osob s hladinou fenylalaninu nad cca 350-400 μmol/l, spočívá v nízkobílkovinné dietě s omezením fenylalaninu a podáváním směsi aminokyselin bez fenylalaninu. Dieta je doporučována po celý život a její dodržování je považováno za nejdůležitější faktor normálního vývoje mozku. Jako experimentální a nové postupy se objevuje podávání sapropterinu (syntetický derivát tetrahydrobiopterinu), podávání velkých neutrálních aminokyselin (LNAA), které kompetitivně blokují transport fenylalaninu do mozku; transplantace jater je používána zřídka pro velkou riskantnost, genová terapie je stále ve stadiu výzkumu.

Průběh onemocnění bez léčby: Většinou těžká mentální retardace Mohou se přidat křeče, ekzém, poruchy chování nebo poruchy soustředění.

Průběh onemocnění s léčbou: Není mentální retardace, mohou být specifické poruchy učení. Při přerušení diety se sníženým obsahem fenylalaninu dochází k poklesu IQ, poruchám chování a soustředění, objevuje se ekzém, zápach po myšině a mohou se objevit křeče. Ženy s PKU/HPA mají vysokou pravděpodobnost narození postiženého dítěte (mikrocefalie a postižení mozku plodu, vrozené srdeční vady), jestliže nedrží přísnou dietu před plánovaným otěhotněním a během těhotenství.

Metabolické informace

Enzym a lokalizace: Fenylalaninhydroxylasa, játra

MS/MS profil:

• Zvýšený fenylalanin
• Abnormální poměr fenylalanin/tyrosin

Cut off hodnoty: dle laboratoře

Prenatální diagnostika: Choriové klky, amniocentéza, DNA mutační analýza

Další informace: Diagnóza je stanovena analýzou aminokyselin fenylalaninu a tyrosinu a vyloučením defektu pterinů. DNA mutační analýzy potvrdí diagnózu.

Literatura:

1. Paine, RS. The variability in manifestations of untreated patients with phenylketonuria (phenylpyruvic

aciduria). Pediatrics 20:290-302, 1957.

2. Arthur LJ, Hulme JD. Intelligent, small for dates baby born to oligophrenic phenylketonuric mother

after low phenylalanine diet during pregnancy. Pediatrics 46:235-239, 1970.

3. Benit P, Rey F, Blandin-Savoja F, Munnich A, Abadie V, Rey J. The mutant genotype is the main

determinant of the metabolic phenotype in phenylalanine hydroxylase deficiency. Molec. Genet. Metab.

68:43-47, 1999.

4. Cotton RGH. Heterogeneity of phenylketonuria at the clinical, protein and DNA levels. J. Inherit.

Metab. Dis. 13: 739-750, 1990.

5. Eisensmith RC, Okano Y, Dasovich M et al. Multiple origins for phenylketonuria in Europe. Am. J.

Hum. Genet. 51: 1355-1365, 1992.

6. Eisensmith RC, Woo SLC. Gene therapy for phenylketonuia. Europ. J. Pediat. 155 (suppl. 1): S16-S19,

1996.

7. Erlandsen H, Stevens RC. A structural hypothesis for BH(4) responsiveness in patients with mild forms

of hyperphenylalaninemia and phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis 24: 213-230, 2001.

8. Greeves LG, Patterson CC, Carson DJ, Thom R, Wolfenden MC, Zshocke J. Graham CA, Nevin NC,

Trimble. Effect of genotype on changes in intelligence quotient after dietary relaxation in

phenylketonuria and hyperphenylalaninemia. Arch. Dis. Child. 82:216-221, 2000.

9. Hanley WB, Koch R, Levy HL, Matalon R, Rouse B, Azen C, de la Cruz F. The North American

maternal phenylketonuria collaborative study, developmental assessment of the offspring: preliminary

report. Europ. J. Pediat. 155 (suppl 1) S169-172, 1996.

10. Lassker U, Zschocke J, Blau N, Santer R. Tetrahyldrobiopterin responsiveness in phenylketonuria: two

new cases and a review of molecular genetic findings. J. Inherit. Metab. Dis.25: 65-70, 2002.

11. Lidsky AS, Guttler , Woo SLC. Prenatal diagnosis of classic phenylketonuria by DNA analysis. Lancet

I: 549-551, 1985

12. Sarkissian CN, Shao Z, Blain F, Peevers R, Su H, Heft R, Chang TMS, Scriver CR. A different

approach to treatment of phenylketonuria: phenylalanine degradation with recombinant phenylalanine

ammonia lyase. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 2339-2344, 1999.

13. http://oregon.gov/DHS/ph/nbs/docs/phenylketonuria.pdf

 

(Přeloženo a upraveno s laskavým svolením New England Consortium of Metabolic Programs a State of Oregon Department of Human Services, USA)

 

-ek-