Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD)
Základní informace a praktické pokyny
Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený oktanoylkarnitin a poměr C8/C2
Vyhledávaná nemoc: deficit MCAD
Diferenciální diagnóza: Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD)
Popis stavu: Deficit MCAD je poruchou beta-oxidace středně dlouhých mastných kyselin (BOX MK). BOX MK nastupuje během delšího hladovění a/nebo období zvýšených energetických nároků (horečka, stres), kdy produkce energie je z větší části závislá na metabolismu tuků. Při defektech BOX MK dochází k nahromadění mastných kyselin a jejich potenciálně toxických derivátů z důvodu poruchy v jednom z mitochondriálních enzymů potřebných pro BOX MK a k nedostatečné tvorbě náhradních zdrojů energie.
Postup při pozitivním nálezu – podezření na MCAD různě vysoké podle hladiny oktanoylkarnitinu
- Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
- Vyšetřete novorozence (pátrejte po odmítání stravy/nechutenství, letargii, hypotonii, hepatomegalii; vyšetřete glykémii a jaterní testy). Je-li přítomen některý z příznaků nebo je-li dítě jinak nemocné s omezeným příjmem p.o. zahajte okamžitou léčbu pomocí i. v. glukózy.
- Sdělte nálezy u pacienta centru pro novorozenecký screening, které Vás kontaktovalo a zajistěte včasné potvrzující/diagnostické testy (event. hospitalizaci) dle doporučení screeningové laboratoře.
- Poučte rodinu o nutnosti zabránit hladovění dítěte. I při mírně probíhajícím jiném běžném onemocnění je v případě omezeného příjmu stravy nutná neodkladná léčba pomocí i. v. glukózy.
Potvrzení diagnózy: Analýza acylkarnitinů v suché krevní kapce (kp = v krvi) metodou tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS) prokáže zvýšenou hladinu oktanoylkarnitinu. Analýza acylglycinů v moči prokáže zvýšený hexanoylglycin, fenylpropionylglycin a/nebo suberylglycin. Diagnóza je potvrzena buď enzymatickým vyšetřením a/ nebo analýzou mutací v genu pro MCAD.
Klinická prognóza: Deficit MCAD je u novorozenců obvykle asymptomatický, ačkoliv se může projevit hypoglykémií, metabolickou acidózou, hyperamonemií a hepatomegalií. Deficit MCAD je provázen vysokou úmrtností, pokud není včas léčen, existují však i mírnější varianty. Mezi charakteristické znaky patří zvracení, letargie, hypoglykémie a hepatomegalie s hepatopatií. Při adekvátní léčbě a předcházení hypoglykemickým stavům je prognóza velmi dobrá.
Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče)
1. Co je deficit MCAD?
Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD) je nejběžnější porucha zpracování mastných kyselin. Je způsobena poruchou v jednom z enzymů odpovědných za proměňování tuků na energii využitelnou pro lidské tělo. Stává se velmi závažnou v okamžiku, kdy se při hladovění nebo zvýšené potřebě energie v době nemoci či operací v těle sníží zásoby cukru (glukózy) a pacient není schopen zpracovávat tuky jako náhradní zdroj energie.
2. Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má deficit MCAD?
Pokud výsledek novorozeneckého screeningu vašeho dítěte ukázal vysoce zvýšenou hladinu C8 je pravděpodobné, že vaše dítě má deficit MCAD. Pokud byl výsledek pouze mírně zvýšený, vaše dítě může mít deficit MCAD nebo může jít o falešně pozitivní výsledek. Screeningové vyšetření se bude opakovat a budou uskutečněny další testy, aby se zjistilo, jestli vaše dítě má nebo nemá deficit MCAD. Výsledky těchto testů budou k dispozici do dvou až třech dnů. V závislosti na těchto výsledcích může trvat rozdílnou dobu, než se diagnóza potvrdí definitivně. Potvrzení diagnózy není možné pouze v ojedinělých případech.
3. Jak získalo mé dítě deficit MCAD?
Deficit MCAD je autozomálně recesivní dědičná nemoc. Pokud má vaše dítě deficit MCAD, zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak od otce. Oba z rodičů jsou nositeli této vlohy pro nemoc, u nich samotných se onemocnění neprojevuje.
4. Co to znamená pro mé dítě?
Pokud vaše dítě má deficit MCAD, musí jíst pravidelně, dodržovat dietu s nižším množstvím tuků, vyšším obsahem tzv. „pomalých sacharidů“ – škrobů, a nesmí vynechat žádné jídlo. Některé děti dostávají karnitin, což je pomocný lék, který navazuje nahromaděné toxické metabolity a tak se mohou vyloučit z organismu. Nicméně tato léčba spadá do rozhodnutí lékaře specialisty v oboru dědičných metabolických poruch (DMP). V průběhu běžných onemocnění (respirační infekce, virosy, horečnatá onemocnění, atd.) je pro riziko hypoglykémie nutné zajistit větší příděl energie ve formě glukózy nejčastěji pomocí nitrožilní infuze. Při této léčbě bude vaše dítě moci vést běžný život a nebude na první pohled odlišitelné od jiných dětí.
5. Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?
Deficit MCAD se obvykle léčí pomocí předepsané stravy/diety se zvýšeným množstvím sacharidů obohacených škroby a sníženým množstvím tuků, která se menšímu dítěti podává v přesně stanovených intervalech ve dne i v noci, u starších dětí a v dospělosti se frekvence noční stravy prodlužuje dle potřeby. Pacienti by neměli dostávat stravu obsahující MCT oleje (mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem, které jsou obsaženy v některých preparátech umělé výživy nebo tukové emulze určené k nitrožilnímu podávání. Jelikož dieta je v zásadě běžná, neměla by znamenat zvýšenou finanční zátěž. Nicméně vstávání a buzení dítěte zpočátku každé čtyři hodiny může časem fyzicky vyčerpávat. Pokud je to možné, pokuste se vyčerpání předejít a zajistit si podporu u svého partnera nebo jiných příbuzných, kteří vám péči o dítě pomohou usnadnit.
6. Co mé ostatní/budoucí děti?
Jelikož deficit MCAD je dědičná nemoc je nezbytné nechat vyšetřit vaše ostatní děti. U dalších dětí, které mají stejného otce a matku jako postižené dítě, je riziko této nemoci 25%. Vaše ostatní děti mohou vypadat zdravě a přesto mít tuto poruchu. Pokud mají deficit MCAD, úspěšně zdolané nemoci v minulosti nejsou zárukou toho, že některá z dalších běžných nemocí (jako jsou např. infekce horních cest dýchacích) nebude mít vážné důsledky. Pokud vaše ostatní děti nebyly vyšetřené novorozeneckým screeningem, měly by rovněž absolvovat diagnostické testy.
Protože existuje riziko 25% v každém dalším těhotenství, že se narodí dítě s deficitem MCAD, je důležité informovat vašeho porodníka a pediatra, že máte dítě s deficitem MCAD, pokud plánujete další těhotenství.
Podrobnější informace o nemoci
(ACADM DEFICIENCY; MCAD DEFICIENCY; MCADD DEFICIENCY)
Klasifikace: porucha beta-oxidace mastných kyselin
Dědičnost: Autozomálně recesivní
Incidence: z průběžných dat novorozeneckého screeningu od 1.10.2009 je 1 : 18 712
Etnická incidence: výskyt přenašečů cca 1:70, vyšší u severních Evropanů a bělochů v USA, a v romské populaci.
Gen & Lokalizace: ACADM, 1p31
Prevalentní mutace: 80% - 985A>G (K304E); většina jsou složení heterozygoti pro mutaci 985A>G a jinou privátní mutaci
Genetické informace: OMIM #201450; *607008
Informace o onemocnění
Nástup symptomů: typicky 3 – 24 měsíců, variabilní dokonce u členů rodiny s identickým genotypem; může být od novorozenců po dospělost. MCAD může být příčinou cca u 3% SIDS (syndrom náhlého úmrtí novorozence, sudden infant death syndrome).
Symptomy: epizody hypoglykémie, encefalopatie, kóma nebo SIDS iniciované běžnými infekčními nemocemi nebo lačněním. U 18% případů je náhlé úmrtí iniciálním projevem a přibližně 25 % pacientů umírá během první epizody. Přeživší ataku mohou mít významný vývojový handicap, myopatii, hypotonický syndrom.
Fyzikální vyšetření: bez nápadností
Léčba: spočívá v prevenci hypoglykémií, frekventní výživě v podstatě s normálním rozložením stravy (sacharidy 50-55%, tuky 30-35%, bílkoviny 10-15%) a vyloučením tzv. MCT olejů (triglyceridy se středně dlouhým řetězcem) ze stravy. V atace a/nebo při stavech zvýšené zátěže organismu s nedostatečným příjmem stravy je nutný parenterální přívod glukózy.U některých pacientů je pro sekundární karnitinovou deficienci suplementován karnitin. Tato léčba, která má velký význam zejména v průběhu akutních infekčních onemocnění, je však výhradně řízena ošetřujícími lékaři ve specializovaných metabolických centrech.
Průběh onemocnění bez léčby: Mortalita neléčeného onemocnění je až 25 %. Opakované epizody metabolické dekompenzace s hypoglykémií mohou vést k poškození CNS a projeví se opožděním psychomotorického vývoje, často dochází k rozvoji jaterního poškození.
Průběh onemocnění s léčbou: Předpokládá se, že pacienti, kteří jsou diagnostikováni včas a u nichž se předejde opakovaným atakám hypoglykémie a rozvoji jaterního postižení. se budou vyvíjet normálně. Ukázalo se však, že i u některých z nich může docházet k chronickým obtížím, jako např. rozvoji hypotonického syndromu. Nebylo však popsáno úmrtí pacienta, který byl včas diagnostikován a léčen. U pozdně diagnostikovaných symptomatických pacientů má 37 % neurologické problémy s poruchou PMV.
Metabolické informace
Enzym a lokalizace: acyl-CoA dehydrogenasa mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem se nachází v játrech, srdci, svalech a fibroblastech. Je lokalizována v mitochondriích a účastní se beta-oxidace mastných kyselin. Pacienti nejsou schopni metabolizovat mastné kyseliny s délkou řetězce C6-C10.
MS/MS profil: C8 (oktanoyl karnitin) - zvýšen
Poměr C8/C2 - zvýšený
Cut off hodnoty: dle laboratoře
Prenatální diagnostika: je dostupná na úrovni DNA a/nebo enzymu. Pro účinnou léčbu a prevenci je však její indikace, zvláště po zařazení deficitu MCAD do panelu novorozeneckého screeningu, sporná.
Další informace: Při mírně zvýšených koncentracích C8 je možné metodou MS/MS v kp detekovat přenašeče pro deficit MCAD.
Literatura:
1. Albers S, Levy HL, Irons M, Strauss AW, Marsden D. “Compound heterozygosity in four asymptomatic siblings with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency”, J Inherit Metab Dis 2001 Jun; 24(3): 417-8.
2. Andresen BS, Bross P, Udvari S, Kirk J, Gray G, Kmoch S, Chamoles N, Knudsen I, Winter V, Wilcken B, Yokota I, Hart K, Packman S, Harpey JP, Saudubray JM, Hale DE, Bolund L, Kolvraa S, Gregersen N. “The molecular basis of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency in compound heterozygous patients: is there correlation between genotype and phenotype?” Hum Mol Genet 1997; 6(5): 695-707.
3. Andresen BS, Dobrowolski SF, O'Reilly L, Muenzer J, McCandless SE, Frazier DM, Udvari S, Bross P, Knudsen I, Banas R, Chace DH, Engel P, Naylor EW, Gregersen N. “Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutations identified by MS/MS-based prospective screening of newborns differ from those observed in patients with clinical symptoms: identification and characterization of a new, prevalent mutation that results in mild MCAD deficiency”, Am J Hum Genet 2001; 68(6): 1408-18.
4. Bartlett K, Eaton S. “Mitochondrial beta-oxidation”, Eur J Biochem. 2004 Feb;271(3):462-9.
5. Blakemore AIF, Kolvraa S, Gregersen N, Engel PC, Curtis D. “Localisation of RFLPs of the medium chain acyl-CoA dehydrogenase gene”, Hum Genet 1991; 86: 537-538.
6. Blakemore AIF, Singleton H, Pollitt RJ, Engel PC, Kolvraa S, Gregersen N, Curtis D. “Frequency of the G985 MCAD mutation in the general population”, Lancet 1991; 337: 298-299.
7. Bodman M, Smith D, Nyhan WL, Naviaux RK. “Medium-Chain Acyl Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency: Occurrence in an Infant and His Father”, Arch Neurol 2001; 58(5): 811-814.
8. Boles RG, Buck EA, Blitzer MG, Platt MS, Cowan TM, Martin SK, Yoon H, Madsen JA, Reyes-Mugica M, Rinaldo P. “Retrospective biochemical screening of fatty acid oxidation disorders in postmortem livers of 418 cases of sudden death in the first year of life”, J Pediatr 1998; 132(6):924-33.
9. Bonafe L, Troxler H, Kuster T, Heizmann CW, Chamoles NA, Burlina AB, Blau N. “Evaluation of Urinary Acylglycines by Electrospray Tandem Mass Spectrometry in Mitochondrial Energy Metabolism Defects and Organic Acidurias”, Mol Genet Metab 2000; 69: 302-311.
10. Bonnet D, Martin D, de Lonlay P, Villain E, Jouvet P, Rabier D, Brivet M, Saudebray JM. “Arrhythmias and Conduction Defects as Presenting Symptoms of Fatty Acid Oxidation Disorders in Children”, Circulation 1999; 100(22): 2248-53.
11. Brackett JC, Sims HF, Steiner RD, Nunge M, Zimmerman EM, deMartinville B, Rinaldo P, Slaugh R, Strauss AW. “A Novel Mutation in Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Causes sudden Neonatal Death”, J Clin Invest 1994; 94: 1477-83.
12. Carpenter, Wiley, Sim, Heath, & Wilken, “Evaluation of newborn screening for medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in 275,000 babies”, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2001; 85: F105-F109.
13. Catzeflis C, Bachmann C, Hale DE, Coates PM, Wiesmann U, Colombo JP, Joris F, Deleze G. “Early diagnosis and treatment of neonatal medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: report of two siblings”, Eur J Pediatr 1990;149(8):577-81.
14. Cederbaum, SD. “SIDS and disorders of fatty acid oxidation: Where do we go from here?” J Pediatr 1998; 132(6): 913-4.
15. Chace DH, Hillman SL, Van Hove JL, Naylor EW. “Rapid diagnosis of MCAD deficiency: quantitatively analysis of octanoylcarnitine and other acylcarnitines in newborn blood spots by tandem mass spectrometry”, Clin Chem. 1997 Nov;43(11):2106-13.
16. Clayton PT, Doig M, Soudabeh G, Meaney C, Taylor C, Leonard JV, Morris M, Johnson AW, “Screening for medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency using electrospray ionization tandem mass spectrometry”, Arch Dis Child 1998;79: 109-115.
17. Coates PM, Hale DE, Stanley CA, Glasgow AM. “Systemic carnitine deficiency simulating Reye syndrome”, J Pediatr 1984 Oct;105(4):679.
18. Coates PM, Tanaka K. “Molecular basis of mitochondrial fatty acid oxidation defects”, J Lipid Res 1992; 33: 1099-1110.
19. Curtis D, Blakemore AIF, Engel PC, Macgregor D, Besley G, Kolvraa S, Gregersen N. “Heterogeneity for mutation in medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in the UK population”, Clin Genet 1991; 40: 283-286.
20. Ding J-H, Yang B-Z, Bao Y, Roe Cr, Chen Y-T. “Identification of a New Mutation in Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase (MCAD) Deficiency”, Am J Hum Genet 1992; 50: 229-233.
21. Fishbein M, Smith M, Li BU. “A rapid MRI technique for the assessment of hepatic steatosis in a subject with medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase (MCAD) deficiency”, J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 27(2): 224-7.
22. Fletcher JM, Pitt JJ. “Fasting medium chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficient children can make ketones”, Metabolism 2001; 50(2): 161-5.
23. Frazier D, McCandless S, Millington D, Chaing S, Weavil S, Muenzer J. “Diagnosis and management of MCAD deficiency: the North Carolina experience”, Molec Genet Metab 2004; 81(3): 158.
24. Giak SK, Hammond J, Wilcken B. “Strategies for the diagnosis of mitochondrial fatty acid beta-oxidation disorders.” (review article) Clinica Chimica Acta 2002;323:37-58
25. Giak SK, Carpenter K, Hammond J, Christodoulou J, Wilcken B. “Quantitative fibroblast acylcarnitine profiles in mitochondrial fatty acid beta-oxidation defects: phenotype/metabolite correlations” Mol Genet Metab 2002; 76 (4): 327
26. Gregersen N, Andresen BS, Bross P. “Prevalent mutations in fatty acid oxidation disorders: diagnostic consideration”, Eur J Pediatr 2000; 159 (Suppl 3):S213-8.
27. Gregersen N, Andresen BS, Corydon MJ, Corydon TJ, Olsen RK, Bolund L, Bross P. “Mutation analysis in mitochondrial fatty acid oxidation defects: Exemplified by acyl-CoA dehydrogenase deficiencies, with special focus on genotype-phenotype relationship” Hum Mutat 2001; 18 (3): 169-189.
28. Gregersen N, Bross P, Andresen BS. “Genetic defects in fatty acid beta-oxidation and acyl-CoA dehydrogenases. Molecular pathogenesis and genotype-phenotype relationships”, Eur J Biochem. 2004 Feb;271(3):470-82.
29. Guertl B, Noehammer C, Hoefler G. “Metabolic cardiomyopathies”, Int J Exp Pathol 2000; 81(6): 349-372.
30. Iafolla AK, Millington DM, Chen YT, Ding JH, Kahler SG, Roe CR. “Natural course of medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency (MCAD)” Am J Hum Genet 1991; 49(Suppl): 99.
31. Iafolla AK, Thompson RJ, & Roe CR. “Medium-Chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency: Clinical course in 120 affected children”. J Pediatr 1994; 124 (3): 409-415.
32. Iafolla AK, Thompson RT, Roe CR. “Psychodevelopmental Outcome in Children with Medium Chain Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency (MCAD)” Am J Hum Genet 1992; 51: A351.
33. Ioulianos A, Wells D, Harper JC, Delhanty JDA. “A successful strategy for preimplantation diagnosis of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency”, Prenat Diagn 2000; 20: 593-598.
34. Kairamkonda V, Dalzell, Losty PD, Davidson C. “Perforated duodenal ulcer disclosing medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency”, Arch Dis Child 2003; 88:87-93.
35. Kelly DP, Hale DE, Rutledge SL, Ogden ML, Whelan AJ, Zhang Z, Strauss AW. “Molecular Basis of Inherited Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency Causing Sudden Child Death”, J Inher Metab Dis 1992; 15: 171-180.
36. Kelly DP, Whelan AJ, Ogden AL, Alpers R, Zhang Z, Bellus G, Gregersen N, Dorland L, Strauss AW. “Molecular characterization of inherited medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency”, Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 9236-9240.
37. Kidd JR, Matsubara Y, Castiglione CM, Tanaka K, Kidd KK. “The Locus for the Medium –Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Gene on Chromosome 1 Is Highly Polymorphic”, Genomics 1990; 6: 89-93.
38. Kim JJ, Miura R. “Acyl-CoA dehydrogenases and acyl-CoA oxidases. Structural basis for mechanistic similarities and differences”, Eur J Biochem. 2004 Feb;271(3):483-93.
39. Klose DA, Kolker S, Heinrich B, Prietsch V, Mayatepek E, von Kries R, Hoffmann GF. “Incidence and Short-Term Outcome of Children With Symptomatic Presentation of Organic Acid and Fatty Acid Oxidation Disorders in Germany”, Pediatrics 2002; 110(6):1204-1211.
40. Korman SH, Gutman A, Brooks R, Sinnathamby T, Gregersen N, Andresen BS. “Homozygosity for a severe novel medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutation IVS3-1G>C that leads to introduction of a premature termination codon by complete missplicing of the MCAD mRNA and is assoicated with phenotypic diversity randing from sudden neonatal death to asymptomatic status”, Mol Genet Metab 2004; 82: 121-129.
41. Lehotay DC, LePage J, Thompson JR, Rockman-Greenberg C. “Blood acylcarnitine levels in normal newborns and heterozygotes for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: A relationship between genotype and biochemical phenotype?” J Inher Metab Dis 2004 27: 81-88.
42. Losty HC, Lee P, Alfaham M, Gray OP, Leonard JV. “Fatty infiltration in the liver in medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency”, Arch Dis Child 1991; 66: 727-728.
43. Marsden D, Nyhan WL, Barshop BA. “Creatine kinase and uric acid: early warning for metabolic imbalance resulting from disorders of fatty acid oxidation”, Eur J Pediatr 2001; 160: 599-602.
44. Martinez G, Jimenez-Sanchez G, Divry P, Vianey-Saban C, Riudor E, Rodes M, Briones P, Ribes A. “Plasma free fatty acids in mitochondrial fatty acid oxidation defects”, Clinica Chimica Acta 1997; 267: 143-154.
45. Matern & Rinaldo, “Medium-Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency,” Gene Reviews, www.GeneClinics.org , April, 2000.
46. Matsubara Y, Narisawa K, Miyabayashi S, Tada K, Coates PM. “Molecular lesion in patients with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency”, Lancet 1990; 335: 1589.
47. Matsubara Y, Narisawa K, Miyabayashi S, Tada K, Coates PM, Bachmann C, Elsas LJ, Pollitt RJ, Rhead WJ, Roe CR. “Identification of a common mutation in patient with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency”, Biochem Biophy Res Comm 1990; 171: 498-505.
48. Matsubara Y, Narisawa K, Tada K. “Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: molecular aspects”, Eur J Pediatr 1992; 151: 154-159.
49. Matsubara Y, Narisawa K, Tada K, Ikeda H, YeQi Y, Danks DM, Green A, McCabe ERB. “Prevalence of K329E mutation in medium-chain acyl-CoA dehydrogenase gene determined from Guthrie cards”, Lancet 1991; 338: 552-553.
50. Mayatepek E, Koch HG, Hoffmann GF. “Hyperuricaemia and medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency”. J Inherit Metab Dis 1997; 20(6):842-3.
51. McKinney JT, Longo N, Hahn SH, Matern D, Rinaldo P, Strauss AW, Dobrowolski SF. “Rapid, comprehensive screening of the human medium chain acyl-CoA dehydrogenase gene”, Mol Genet Metab 2004; 83: 112-120.
52. Millington DS. “Interpretation and follow-up of abnormal newborn screening results from MS/MS”, 2004 Newborn Screening & Genetics Testing Symposium, May 3, 2004, Atlanta, GA
53. Morris AA, Leonard JV. “Early recognition of metabolic decompensation”, Arch Dis Child. 1997 Jun;76(6):555-6.
54. Morris AAM, Lenoard JV. “Improving the Outcome for Fatty Acid Oxidation Disorders”, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31(4): 367-370.
55. Morris AA, Turnbull DM. “Fatty acid oxidation defects in muscle”, Curr Opin Neurol. 1998 Oct;11(5):485-90.
56. Nada MA, Vianey-Saban C, Roe CR, Ding J-H, Mathieu M, Wappner RS, Bialer MG, McGlynn JA, Mandon G. “Prenatal Diagnosis of Mitochondrial Fatty Acid oxidation Defects” Prenatal Diagn 1996; 16: 117-124.
57. Nelson J, Lewis B, Walters B. “The HELLP syndrome associated with fetal medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency”. J Inherit Metab Dis 2000; 23(5):518-9.
58. Njolstad PR, Skjeldal OH, Agsteribbe E, Huckriede A, Sovik O, Waaler PE. “Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency and Fatal Valproate Toxicity”, Ped Neuro 1997; 16(2): 160-162.
59. Nyhan, Ozand: The Atlas of Metabolic Diseases, 1st ed, Chapman & Hall Medical, 1998,
a. pp. 223-228.
60. Okun JG, Kolker S, Schulze A, Kohlmuller D, Olgemoller K, Lindner M, Hoffmann GF, Wanders RJA, Mayatepek E. “A method for quantitative acylcarnitine profiling in human skin fibroblasts using unlabelled palmitic acid: diagnosis of fatty acid oxidation disorders and differentiation between biochemical phenotypes of MCAD deficiency”, Biochimica et Biophysica Acta 2002; 1584: 91-98.
61. Onkenhout W, Venizelos V, Scholte HR, DeKlerk JBC, Poorthuis BJHM. “Intermediates of unsaturated fatty acid oxidation are incorporated in triglycerides but no in phospholipids in tissues from patients with mitochondrial B-oxidation defects”. J Inherit metab Dis 2001; 24: 337-344.
62. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man; #201450
63. Orlowski JP. “Whatever happened to Reye's syndrome? Did it ever really exist?” Crit Care Med 1999; 27(8): 1582-1587.
64. Osorio JH, Lluch M, Ribes A. “Analysis of organic acids after incubation with (16-2H3)palmitic acid in fibroblasts from patients with mitochondrial beta-oxidation defects”, J Inherit Metab Dis. 2003;26(8):795-803.
65. Pollitt RJ. “Newborn mass screening versus selective investigation: Benefits and costs”, J Inherit Metab Dis 2001; 24: 299-302.
66. Pollitt, RJ & Leonard, JV. “Prospective surveillance study of medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in the UK”, Arch Dis Child 1998; 79(2): 116-119.
67. Pourfarzam M, Morris A, Appleton M, Craft A, Bartlett K. “Neonatal screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency”, Lancet 2001; 359: 1063-4.
68. Rakheja D, Bennett MF, Foster BM, Domiati-Saad R, Rogers BB. “Evidence for Fatty Acid oxidation in human placenta, and the relationship of Fatty Acid Oxidation enzyme activities with gestational age”, Placenta 2002; 23(5): 447-50.
69. Reinehr T, Burck G, Dietz B, Schluter B, Andler W, “[Hyperuricemia as the main symptoms of medium-chain acyl-Co-A dehydrogenase deficiency]”, Klin Padiatr 1997; 209(6): 357-60.
70. Rinaldo P. “Mitochondrial fatty acid oxidation disorders and cyclic vomiting syndrome”. Dig Dis Sci 1999; 44(8 Suppl): 97S-102S.
71. Rinaldo P, Matern D, Bennett MJ. “Fatty Acid Oxidation Disorders”, Annu Rev Physiol 2002; 64: 477-502.
72. Rinaldo P, Matern D. “Disorders of fatty acid transport and mitochondrial oxidation: challenges and dilemmas of metabolic evaluation”, Genet Med 2000; 2(6): 338-44.
73. Rinaldo P, Schmidt-Sommerfeld E, Posca AP, Heales SJ, Woolf DA, Leonard JV. “Effect of treatment with glycine and L-carnitine in medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency”. J Pediatr 1993;122(4):580-4.
74. Riudor E Arranz JA Anguera R, Salcedo S Roig M, del Toro M, Bahima C, Martinez G, Ribes A, Vianey-Saban C, Sentis M. “neonatal medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency presenting with very high creatine kinase levels”, J Inherit Metab Dis 1998; 21(6):673-4.
75. Roe CR. “ Inherited disorders of mitochondrial fatty acid oxidation: a new responsibility for the neonatologist”, Semin Neonatol 2002; 7: 37-47.
76. C.R. Roe and J. Ding , Mitochondrial fatty acid oxidation disorders. In: C. Scriver, A.L. Beaudet, W. Sly and D. Valle, Editors, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (eighth ed.), McGraw-Hill, New York (2001), pp. 2297–2326.
77. Santer R, Schmidt-Sommerfeld E, Leung YK, Fischer JE, Lebenthal E. “Medium-chain acyl CoA dehydrogenase deficiency: electron microscopic differentiation from Reye syndrome”, Eur J Ped 1990; 150: 111-114.
78. Sermon K, Henderix P, Lissens W, DeVos A, Vandervorst M, Vanderfaeillie A, Vamos E, VanSterteghem A, Liebaers I. “Preimplantation genetic diagnosis for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency”, Mol Human Reprod 2000; 6 (12): 1165-1168.
79. Sovik O. “Inborn errors of amino acid and fatty acid metabolism with hypoglycemia as a major clinical manifestation”, Acta Paediatr Scand. 1989 Mar;78(2):161-70.
80. Strauss AW, Spiekerkoetter U, Ding L, Tokunaga C, Zykovitz T, Marsden D, Rinaldo P, Bennett M. “The changing spectrum of fatty acid oxidation disorders post-newborn screening”, Mol Genet and Metab 2004; 81: 156-7.
81. Treem WR, Stanley CA, Goodman SI. “Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: metabolic effects and therapeutic efficacy of long-term L-carnitine supplementation”. J Inherit Metab Dis 1989;12(2):112-9.
82. Van Hove JL, Kahler SG, Millington DS, Roe DS, Chace DH, Heales SJ, Roe CR. “Intravenous L-carnitine and acetyl-L-carnitine in medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency and isovaleric acidemia”, Pediatr Res. 1994 Jan;35(1):96-101.
83. Van Hove JL, Zhang W, Kahler SG, Roe CR, Chen YT, Terada N, Chace DH, Iafolla AK, Ding JH, Millington DS. “Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency: diagnosis by acylcarnitine analysis in blood”, Am J Hum Genet. 1993 May;52(5):958-66.
84. Wang SY, Kannan S, Shay D, Segal S, Datta S, Tsen L. “Anesthetic Considerations for a Patient with Compound Heterozygous Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency”, Anesth Analg 2002; 94:1595-7.
85. Wilcken B, Carpenter KH, Hammond J “ Neonatal symptoms in medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency”, Arch Dis Child 1993 Sep;69 (3 Spc No): 292-4.
86. Wilcken B, Hammond J, Silink M. “Morbidity and mortality in medium chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency”. Arch Dis Child 1994 May;70(5):4110-2.
87. Wilcox RL, Nelson CC, Stenzel P, Steiner RD. “Postmortem screening for fatty acid oxidation disorders by analysis of Guthrie cards with tandem mass spectrometry in sudden unexpected death in infancy”, J Pediatr 2002; 141(6): 833-6.
88. Wilson CJ, Champion MP, Collins JE, Clayton PT, & Leonard JV. Outcome of medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency after diagnosis. Arch Dis Child 1999; 80: 459-462.
89. Yokota I, Coates PM, hale DE, Rinaldo P, Tanaka K. “Molecular Survey of a Prevalent Mutation, 985 A-to-G Transition and Identification of Five Infrequent Mutations in the Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase (MCAD) Gene in 55 Patients with MCAD Deficiency”, Am J Hum Genet 1991; 49: 1280-1291.
90. Yokota I, Indo Y, Coates PM, Tanaka K. “Molecular Basis of Medium Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency”, J Clin Invest 1990; 86: 1000-1003.
91. Yokota I, Tanaka K, Coates PM, Ugarte M. “Mutations in medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency”, Lancet 1990; 336: 748.
92. Zhang Z, Kelly DP, Kim J-J, Zhou Y, Ogden ML, Whelan AJ, Strauss AW. “Structural Organization and Regulatory Regions of the Human Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Gene”, Biochemistry 1992; 31: 81-89.
93. Zschocke J, Schulze A, Lindner M, Fiesel S, Olgemoller K, Hoffmann GF, Penzien J, Ruiter JP, Wanders RJ, Mayatepek E. “Molecular and functional characterization of mild MCAD deficiency”, Hum Genet 2001; 108(5): 404-8.
94. http://oregon.gov/DHS/ph/nbs/docs/mcad.pdf
(Přeloženo a upraveno s laskavým svolením New England Consortium of Metabolic Programs a State of Oregon Department of Human Services, USA)
-eh-