Citrulinémie I. typu

Základní informace a praktické pokyny

Nález v novorozeneckém screeningu: výrazně zvýšená koncentrace citrulinu (obvykle 1000-3000 umol/l) s patologickými poměry citrulinu k argininu a fenylalaninu.

Vyhledávaná nemoc: citrulinémie I. typu

Diferenciální diagnóza: citrulinémie II. typu (deficit citrinu), argininjantarová acidurie (deficit lyázy kyseliny argininjantarové), deficit pyruvát karboxylázy, případně citrulinémie u matky

Patofyziologie poruchy: Příčinou citrulinémie I. typu je deficit jednoho z enzymů cyklu močoviny, syntázy (syntetázy) kyseliny argininjantarové (argininsukcinátu). Prostřednictvím cyklu močoviny je u člověka odstraňován amoniak, který je odpadním produktem degradace aminokyselin, k níž dochází zejména při katabolismu v důsledku glukoneogeneze. Nedostatečná funkce některého z enzymů cyklu močoviny vede k hromadění amonných iontů, vysoce toxických pro mozkové buňky, s rychlým nástupem progredující, často ireverzibilní, poruchy vědomí a dalších neurologických příznaků. Citrulinémie I. typu je podmíněna poruchou třetí reakce v cyklu močoviny, při níž vzniká z aminokyselin citrulinu a aspartátu kyselina argininjantarová. Při deficitu argininosukcinátsyntázy, zodpovědné za uvedenou reakci, se proto hromadí ve velkém množství citrulin.

Potvrzení diagnózy: Vyšetření opakovaně odebrané suché krevní kapky tandemovou hmotnostní spektrometrií (MS/MS) potvrdí výrazně zvýšenou koncentraci citrulinu se zvýšeným poměrem citrulin/arginin a citrulin /fenylalanin. Výrazně zvýšená koncentrace citrulinu (zpravidla nad 1000 umol/l) se sníženou koncentrací argininu a ornitinu musí být současně potvrzena vyšetřením profilu aminokyselin v séru novorozence. Obvykle bývají přítomny i nepřímé známky hyperamonémie (zvýšená koncentrace glutaminu + glutamátu), Prostřednictvím aminogramu séra je případně možné odlišit citrulinémii II. typu (deficit citrinu). Vyšetření aminokyselin v moči odliší argininjantarovou acidurii, vyšetření organických kyselin v moči deficit pyruvátkarboxylázy. Obvyklým nálezem u citrulinémie I. typu je také zvýšené vylučování orotátu. Vyšetření aminogramu séra u matky je nutné k vyloučení/potvrzení dosud nediagnostikované citrulinémie I. typu u matky. K potvrzení diagnózy je vyšetření na úrovni metabolitů dostačující, zejména pro účely genetického poradenství je však vhodné dokončení diagnózy na úrovni DNA ( t.č. možné pouze na zahraničním pracovišti).

Klinická prognóza: Novorozenecký screening zpravidla nezabrání rozvoji symptomů těžké novorozenecké formy citrulinémie I. typu. Naproti tomu časná diagnostika se zavedením adekvátních léčebných opatření může výrazně snížit riziko život ohrožujících metabolických dekompenzací u pozdní formy nemoci.

Postup při pozitivním nálezu v novorozeneckém screeningu

o pozitivním výsledku novorozeneckého screeningu citrulinémie I. typu informuje ošetřujícího pediatra (PLDD, neonatologa, lékaře spádového dětského oddělení), případně při jejich nedostupnosti přímo rodiče, lékař metabolického centra, a to nejpozději do 6 hodin od jeho vydání,
pokud nebyli rodiče již informováni lékařem metabolického centra, je nutné, aby o výsledku novorozeneckého screeningu vhodnou formou informoval rodiče ošetřující pediatr,
ze strany ošetřujícího pediatra je nutné co nejdříve zjistit aktuální klinický stav novorozence (pečlivě ho vyšetřit),
podle výsledku screeningu a klinického stavu dítěte je po konzultaci ošetřujícího pediatra s lékařem metabolického centra nutno rozhodnout o místě provedení a načasování potvrzujícího vyšetření, pro které je nutno zajistit krev (sérum), suchou krevní kapku a moč dítěte, případně i krev (sérum ) matky,
odběr materiálu pro potvrzující vyšetření ve většině případů proběhne po přijetí dítěte s matkou na specializované metabolické pracoviště, v některých specifických případech může po dohodě proběhnout na jiném pediatrickém pracovišti, nejlépe za hospitalizace,
do dokončení diagnostiky citrulinémie I. typu musí být zajištěno trvalé komplexní monitorování klinického stavu dítěte

Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče)

1. Co je citrulinémie I. typu?

Jde o vzácné, geneticky podmíněné metabolické onemocnění, které je způsobeno nedostatkem jednoho z enzymů, podílejících se u lidských jedinců na odstranění nadbytku dusíkaté sloučeniny amoniaku. Amoniak je ve vysokých koncentracích toxický pro mozkové buňky, jeho hromadění se projeví zmateností, zvracením, poruchou vědomí, a pokud se stav nepodaří včas zvrátit, končí úmrtím v důsledku otoku mozku. U některých pacientů se nemoc projeví již v novorozeneckém věku, u těchto dětí je průběh nemoci velmi rychlý a přes veškerou dostupnou péči řada novorozenců zemře. U dalších pacientů se však nemoc v novorozeneckém věku neprojeví, ale během dalšího života, kdykoliv od kojeneckého věku do pozdní dospělosti, může dojít v situacích zvýšených energetických nároků organismu (infekční onemocnění, operace, úrazy, tělesné či duševní vyčerpání) k hromadění amoniaku s různými klinickými příznaky (bolesti hlavy, zvracení, stavy zmatenosti, křeče, poruchy vědomí). Pokud není příčina potíží známa a není zavedena správná léčba, mohou i tito pacienti s mírnější formou nemoci zemřít nebo mít závažné následky proběhlého stavu.

2. Jak a kdy lze zjistit, že naše dítě má citrulinémii I. typu?

Pokud by Vaše dítě trpělo těžkou novorozeneckou formou nemoci, objevily by se její příznaky již během prvního týdne po porodu. Novorozenecká pracoviště při zhoršení zdravotního stavu novorozenců spolupracují s metabolickými centry, která v těchto případech provedou řadu vyšetření, včetně vyšetření odhalujících citrulinémii I. typu.

Současně u všech novorozenců probíhá v suché krevní kapce odebrané z patičky mezi 48-72 hodinami po porodu screening vrozených metabolických poruch, jehož novou součástí je i test zaměřený na vyhledávání citrulinémie I. typu. Pokud je výsledek testu pozitivní, pracovníci centra co nejdříve kontaktují rodiče a ošetřující dětské lékaře a dohodnou další neodkladné vyšetření dítěte v přítomnosti matky v metabolickém centru. Další vyšetření zahrnuje cílené testy provedené v krvi, případně moči novorozence zaměřené na potvrzení/vyloučení nemoci.

3. Jak získalo naše dítě citrulinémii I. typu?

Citrulinémie I. typu je onemocnění s autosomálně recesivní dědičností. U všech nemocí s tímto typem dědičnosti dostává dítě vlohu pro příslušnou nemoc od každého z rodičů, tedy jak od matky, tak od otce. Rodiče jsou zpravidla zdrávi, protože mimo vlohu pro onemocnění nesou ještě vlohu pro normální funkci příslušného enzymu, takže se u nich nemoc neprojeví.

4. Co to znamená pro naše dítě?

Protože Vaše dítě je v některých situacích ohroženo vysokou koncentrací amoniaku s příznaky, které byly popsány v bodu 1, je třeba zavést dlouhodobou léčbu a dodržovat dietní a režimová opatření, jejichž cílem je zabránit výskytu těchto stavů. Péči o Vaše dítě budou zajišťovat pracovníci metabolického centra ve spolupráci s Vámi a dětskými lékaři v místě bydliště.

5. Jak vypadá léčba?

Základem je dieta s nízkým zastoupením bílkovin a dostatečným obsahem zdrojů energie (cukrů a tuků), při přípravě diety s Vámi bude spolupracovat vyškolená nutriční terapeutka. Aby byl zajištěn správný vývoj a růst Vašeho dítěte, je většinou dietu nutno kombinovat s podáváním speciálních přípravků s vhodným zastoupením esenciálních aminokyselin a některých dalších látek. Současně je nutné dbát na pravidelný režim jídla, včetně přiměřeného příjmu tekutin. K odstranění nadbytečného amoniaku jsou individuálně podávány látky, které amoniak z organismu odstraňují alternativními cestami, ke zlepšení funkce metabolické cesty odstraňující amoniak je podávána aminokyselina L-arginin. Velmi důležitá je trvalá spolupráce s metabolickým centrem, sledování laboratorních nálezů a stavu Vašeho dítěte, prevence infekcí.

6. Co naše ostatní/budoucí děti?

Citrulinémie I. typu je dědičné onemocnění, riziko onemocnění je u vlastních sourozenců (dětí stejného otce i matky) 25%. Protože se nemoc může projevit jen za určité situace, nelze zcela vyloučit i možnost, že některý ze starších sourozenců dítěte s citrulinémií I. typu, narozený před zavedením novorozeneckého screeningu této poruchy, trpí stejným onemocněním. Proto při zjištění nemoci u jednoho dítěte doporučujeme provést metabolické vyšetření zaměřené na tuto poruchu i u jeho sourozenců. V dalším těhotenství rodičů dítěte s citrulinémií I. typu navrhujeme těmto rodičům provést prenatální vyšetření zaměřené na přítomnost poruchy u plodu. Tato vyšetření je zatím možné realizovat pouze na zahraničním pracovišti, je proto žádoucí, aby případné další těhotenství rodiče dítěte s citrulinémií I. typu konzultovali s lékaři metabolického centra a v případně otěhotnění lékaře centra o tomto faktu co nejdříve informovali.

Podrobnější odborné informace o nemoci

Název nemoci, včetně alternativních označení: citrulinémie I. typu, deficit argininosukcinát syntetázy, deficit syntázy kyseliny argininjantarové, klasická citrulinémie

Klasifikace: porucha v cyklu močoviny (urea cycle disorder)

Dědičnost: autosomálně recesivní (AR)

Incidence ( na podkladě novorozeneckého screeningu) : 1:57 000 USA, 1:44 000 Korea, 1:78 000

Rakousko, v ČR dosud diagnostikováni 2 pacienti

Gen, lokus: ASSI, 9q34.11

Mutace: minimálně 22 mutací je spojováno s klasickou neonatální formou nemoci (nejčastější C.1168G>A), minimálně 12 s mírnější pozdní formou nemoci

Genetické informace: OMIM 215700, 603470

Klinické informace:

Symptomatologie : V současnosti jsou v zemích, kde probíhá novorozenecký screening poruchy, popsány čtyři klinické formy nemoci: akutní „klasická“ novorozenecká forma, mírnější pozdní forma, forma manifestující se u žen v těhotenství nebo krátce po porodu a asymptomatická forma u osob, kde dosud nedošlo ke klinickým projevům nemoci (většinou jde o pacienty s pozdní formou nemoci, zachycené novorozeneckým screeningem, u kterých byla zavedena adekvátní dietní a režimová opatření).

U akutní novorozenecké formy se u primárně zdravého novorozence v odstupu několika málo dnů rozvíjí letargie, nechutenství, zvracení s rychlou progresí do kómatu. I při včasné a adekvátní terapii většina novorozenců s hyperamonémií nad 300 umol/l v době diagnózy přežívá s neurologickým deficitem, velká část postižených novorozenců přes poskytnutou péči umírá.

U pozdní, mírnější formy, se příznaky mohou objevit kdykoliv od časného dětství do pozdní dospělosti. Někdy se může porucha projevit rychlým nástupem kvantitivní a/nebo kvalitativní poruchy vědomí, zvracením, spasticitou, křečemi, kómatem, jindy mohou být příznaky metabolické dekompenzace s hyperamonémií méně nápadné, mohou přechodně ustoupit a po čase se opakovat (recidivující těžké bolesti hlavy migrenózního charakteru, recidivující stavy dezorientace s ataxií, dysartrií, atypické stavy únavy, apatie, somnolence, opakované zvracení, tachypnoe s respirační alkalózou). I v těchto případech však může stav kdykoliv rychle progredovat do ireverzibilního kómatu.

Manifestace poruchy byla také opakovaně popsána u žen v těhotenství nebo krátce po porodu, v těchto případech se onemocnění projevilo nejen centrálními příznaky v důsledku hyperamonémie, ale také (vzácně výhradně) těžkou jaterní lézí.

Léčba: V akutním stavu je již při pouhém podezření na poruchu v cyklu močoviny nutné ihned vysadit příjem bílkoviny, energetickou potřebu hradit glukózou s inzulinem, co nejrychleji realizovat potřebná laboratorní vyšetření, primárně zejména vyšetření koncentrace amoniaku. Současně se podávají látky, které odstraňují amoniak alternativními cestami (natrium benzoát, natrium fenylbutyrát), a látky, které jsou nutné pro udržení funkce močovinového cyklu (aminokyselina L-arginin). Pokud nedojde k rychlému poklesu koncentrace amoniaku, je indikováno provedení hemodialýzy/hemodiafiltrace. Péče by měla být zajištěna specializovaným pracovištěm s možností trvalého monitorování vnitřního prostředí a intrakraniálního tlaku a zkušenostmi s léčbou dědičných metabolických poruch.

Chronická terapie spočívá v celoživotní restrikci příjmu proteinů, v dětství někdy s nutností podávání speciálních dietních aminokyselinových přípravků k zajištění optimálního růstu a vývoje, dostatečném příjmu energie ve formě sacharidů a tuků k prevenci katabolismu, podávání látek odstraňujících amoniak alternativními cestami (viz výše), podávání L-argininu, suplementaci L-karnitinu a režimových opatřeních, včetně pravidelného rozložení jídla během dne a prevence expozice infekčním onemocněním. V průběhu interkurentních infekcí je nutné pacienty pečlivě monitorovat a podle potřeby léčebně zasáhnout.

V případě obtížné kompenzace poruchy a/nebo komplikací léčby (hypertrofická kardiomyopatie, katarakta) přichází v úvahu transplantace jater.

Metabolické informace:

Enzym: Syntáza kyseliny argininjantarové je homotetramer, který se exprimuje v cytosolu jaterních buněk , fibroblastech, choriových klcích, amniocytech, ne však v krevních elementech.

Biochemické nálezy: Rozhodujícím nálezem je zvýšená koncentrace amoniaku (norma podle laboratoře), obvykle nad 150umol/l, u symptomatických novorozenců často nacházíme koncentrace nad 1000 umol/l.

Metabolické nálezy: V aminogramu séra či plazmy je koncentrace citrulinu většinou nad 1000 umol/l (norma podle laboratoře, obvykle do 50 umol/l), zvýšená je koncentrace glutaminu + glutamátu (nepřímé známky hyperamonémie), zpravidla také alaninu a lysinu, snížená, vzácně normální, je koncentrace argininu a ornitinu. V aminogramu moče není na rozdíl od deficitu argininosukcinát lyázy prokazatelná kyselina argininjantarová. V moči lze většinou prokázat zvýšené vylučování orotátu. Tandemovou hmotnostní spektrometrií (MS/MS) prokážeme vysoké koncentrace citrulinu (většinou nad 1000 umol/l) s patologickými poměry k vybraným dalším aminokyselinám (viz výše).

Molekulárně genetická diagnostika: Provádí se převážně přímým sekvenováním ASSI genu, t.č. není dostupná na našem pracovišti. Jde o onemocnění s AR dědičností, pacienti proto nesou patogenní mutaci na obou alelách uvedeného genu.

Prenatální diagnostika: Riziko onemocnění je u sourozenců pacientů 25%. Prenatální diagnostika je možná na zahraničním pracovišti enzymaticky v nativních choriových klcích a/nebo kultivovaných amniocytech společně se stanovením poměru koncentrace citrulinu k ornitinu a argininu v plodové vodě. Pokud jsou známy patogenní mutace v ASSI genu v rodině, je prenatální diagnostika možná v DNA izolované z choriových klků či amniocytů plodu.

Literatura:

1. Brusilow SW, Horwich AL. Urea cycle enzymes. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Available on line. 2014.

2. Leonard JV. Urea cycle disorders and related enzymes. In: Fernandes J, Saudubray J, van den Berghe G, Walter JH, eds. Inborn Metabolic Diseases, diagnosis and Treatment. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2006.

3. Quinonez SC, Thoene JG. Citrullinemia Type I. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH et al, eds. GeneReviews® Available on line. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014

-hj-