Argininémie

Základní informace a praktické pokyny

Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený arginin a poměr arginin/ornithin
Vyhledávaná nemoc: argininémie, deficit arginázy
Diferenciální diagnóza: deficit arginázy
Popis stavu: Příčinou argininémie je deficit jednoho z enzymů cyklu močoviny – arginázy. Prostřednictvím cyklu močoviny je u člověka odstraňován amoniak, který je odpadním produktem degradace aminokyselin, k níž dochází zejména při katabolismu v důsledku glukoneogeneze. Nedostatečná funkce některého z enzymů cyklu močoviny vede k hromadění amonných iontů, vysoce toxických pro mozkové buňky, s rychlým nástupem progredující, často ireverzibilní, poruchy vědomí a dalších neurologických příznaků. Argininémie je podmíněna poruchou reakce v cyklu močoviny, při níž dochází k přeměně aminokyseliny arginin na aminokyselinu ornithin a močovinu. Při deficitu arginázy, zodpovědné za uvedenou reakci, se proto hromadí ve zvýšeném množství arginin a amoniak.

Postup při pozitivním nálezu (výrazné zvýšení koncentrace argininu a poměru arginin/ornithin)

Kontaktujte rodinu, sdělte výsledek novorozeneckého screeningu.
Vyšetřete novorozence (pátrejte po možných klinických projevech nemoci, jako jsou cholestatický ikterus s jaterním selháním). Novorozenci s argininémií bývají obvykle klinicky asymptomatičtí.
Sdělte nálezy u pacienta pracovišti, které Vás kontaktovalo, a zajistěte potvrzující/diagnostické testy s načasováním podle klinického stavu a nálezu v novorozeneckém screeningu (v ambulanci PLDD/specializovaného pracoviště nebo za hospitalizace).

Potvrzení diagnózy: Nález zvýšené koncentrace argininu v séru podpoří podezření na argininémii. Diagnóza je potvrzena analýzou mutací v genu pro arginázu, případně enzymatickým vyšetřením.

Klinická prognóza: Pro pacienty s argininémií, kteří byli detekováni novorozeneckým screeningem, nejsou follow-up data dostupná. U symptomatických pacientů, kdy byla léčba zahájena brzy po rozvoji symptomů, se objevilo částečné zmírnění klinických symptomů.

Informování rodiny (formou otázek a odpovědí pro rodiče):

1. Co je argininémie?

Argininémie je dědičné geneticky podmíněné onemocnění, které je způsobené poruchou jednoho z enzymů cyklu močoviny, které se podílejí na odstraňování nadbytku dusíkaté sloučeniny amoniaku z těla. Při argininémii dochází k hromadění argininu a amoniaku, které je považováno za příčinu neurologických a dalších klinických příznaků. U kojenců se objeví dráždivost, porucha příjmu potravy, zvracení, neprospívání. Typicky se projeví neurologické příznaky jako neobratnost, chůze po špičkách kolem věku 2-3 let. Dále se mohou objevit křeče, opoždění psychomotorického vývoje, porucha růstu, mikrocefalie. Několik případů se prezentovalo po narození cholestatickou žloutenkou, jaterním selháním a úmrtím. Amoniak je ve vysokých koncentracích toxický pro mozkové buňky, jeho hromadění se projeví zmateností, poruchou vědomí, zvracením. Ataky hyperamonémie jsou život ohrožující a objevují se, když je organismus zatížen zvýšeným množstvím aminokyselin (např. při odbourávání tělesných bílkovin při horečce a hladovění, při infekcích, operacích a v podobných zátěžových situacích). V těchto obdobích organismus spotřebovává své vlastní bílkoviny (hlavně ze svalů) a uvolňuje aminokyseliny a následně amoniak. Opakované ataky hyperamonémie jsou u argininémie méně časté než u ostatních poruch cyklu močoviny.

2. Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má argininémii?

Pokud výsledek novorozeneckého screeningu Vašeho dítěte ukázal výrazně zvýšenou koncentraci argininu, je pravděpodobné, že Vaše dítě má argininémii. Screeningové vyšetření se bude opakovat a budou uskutečněny další testy, aby se zjistilo, jestli Vaše dítě má nebo nemá argininémii. Výsledky těchto testů budou k dispozici do jednoho až tří dnů od doručení vzorku do laboratoře. V závislosti na těchto výsledcích může trvat rozdílnou dobu, než se diagnóza potvrdí definitivně. Potvrzení diagnózy není možné pouze v ojedinělých případech.

3. Jak získalo mé dítě argininémii?

Argininémie je autozomálně recesivní dědičná nemoc. Pokud má Vaše dítě argininémii, zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak od otce. Rodiče jsou zpravidla zdrávi, protože mimo vlohu pro onemocnění nesou ještě vlohu pro normální funkci příslušného enzymu, takže nemocí netrpí. Velmi vzácně by mohlo dojít k situaci, že někdo z rodičů trpí pozdní mírnou formou nemoci, která se u něj zatím neprojevila, pak i on získal tuto vlohu od každého ze svých rodičů.

4. Co to znamená pro mé dítě?

Pokud Vaše dítě má argininémii, bude muset dodržovat speciální dietu s omezením bílkovin a dostávat speciální výživu pro zajištění adekvátnosti a vyváženosti stravy. V případě, že dítě onemocní, bude důležité v raném stádiu nemoci zabránit hladovění, krátkodobě ještě více omezit příjem bílkovin nebo dokonce poskytnout více energie ve formě cukru (glukózy) nejlépe pomocí nitrožilní infuze. Při poskytování této péče je možné obecně předcházet nejvážnějším projevům argininémie. Za nepříznivých okolností může dojít v atace dekompenzace k otoku mozku a úmrtí i přes poskytnutí specializované péče. U starších dětí se i přes nejlepší možnou péči a léčbu může projevit zpoždění ve vývoji, i když bude mnohem menší, než kdyby o dítě nebylo pečováno výše popsaným způsobem.

5. Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?

Argininémie je primárně léčena pomocí diety s omezením bílkovin a speciální výživou. Dieta s omezením bílkovin spočívá v konzumaci povoleného množství speciálních nízkobilkovinných potravin, které si pro svou výživu zajišťuje každý pacient sám nebo jeho rodiče a zdravotní pojišťovny je nehradí. Speciální výživa, která bude Vaše dítě udržovat v dobrém stavu, se skládá z konzumace lékařem stanoveného (určeného) množství potravin pro zvláštní léčebné účely, které obsahují aminokyseliny nezbytné pro růst a zdravý vývoj pacienta. Potraviny pro zvláštní léčebné účely jsou většinou objednávány prostřednictvím Vaší metabolické kliniky, kde nutriční specialista zajistí Vaši instruktáž k přípravě těchto potravin. Potraviny pro zvláštní léčebné účely jsou plně nebo částečně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění.

6. Co mé ostatní/budoucí děti?

Protože argininémie je dědičná nemoc, je nezbytné nechat vyšetřit Vaše ostatní děti. U dětí stejného otce a matky je riziko stejné nemoci 1/4 (25%). Vaše ostatní děti mohou vypadat zdravě a přesto mít tuto poruchu. Pokud nebyly vyšetřené novorozeneckým screeningem jako novorozenci, měly by absolvovat diagnostické testy. Při jakýchkoliv pochybnostech se poraďte s Vaším ošetřujícím lékařem. Pro každé další těhotenství existuje riziko 25%, že se narodí dítě s argininémií. Pokud plánujete další těhotenství, je vhodné v rámci genetického poradenství prodiskutovat možnosti vyšetření plodu v časných fázích těhotenství (tzv. prenatální diagnostika).

Podrobnější informace o nemoci

(ARGINASE DEFICIENCY; HYPERARGININEMIA )

Klasifikace: porucha cyklu močoviny

Dědičnost: Autozomálně recesivní

Incidence: 1 : 300 000 narozených

Etnicita: není známá populace se zvýšenou incidencí

Gen & Lokalizace: A1 gene, 6q23

Prevalentní mutace: nejsou

Genetické informace: OMIM # *207800

Informace o onemocnění

Nástup symptomů: Obvykle v prvním roce života.

Symptomy: U kojenců se objeví dráždivost, porucha příjmu potravy, zvracení, neprospívání. Typicky se projeví neurologické symptomy jako neobratnost, chůze po špičkách do věku 2-3 let, progredující do spastické paraparezy, křeče, psychomotorická retardace, hyperaktivita, mentální retardace a porucha růstu. Je značná genetická heterogenita. Několik případů se prezentovalo po narození cholestatickou žloutenkou, jaterním selháním a úmrtím. Může být mikrocefalie, zvláště u neléčených. Růst může být pod 3. percentilem, hmotnost bývá relativně zachována. Recidivující ataky hyperamonémie jsou u argininémie méně časté než u ostatních poruch cyklu močoviny.

Fyzikální vyšetření: Bez dysmorfie.

Léčba: Stěžejní je restrikce přirozené bílkoviny, podávání směsí aminokyselin bez argininu a natrium benzoát nebo fenylbutyrát. Dietní restrikce musí být důsledně monitorována. Fenylbutyrát nebo benzoát napomáhají odstranění dusíku.

Průběh onemocnění bez léčby: Progresivní neurologická deteriorace s epizodami hyperamonemie a komatu, kdy může dojít k úmrtí.

Průběh onemocnění s léčbou: Léčba před projevením symptomů je rozhodující. U symptomatických pacientů, kdy byla léčba zahájena brzy po rozvoji symptomů, se ukazuje částečná reverzibilita symptomů. Pro pacienty, kteří byli detekováni novorozeneckým screeningem, nejsou follow-up data dostupná.

Metabolické informace

Enzym a lokalizace: Postiženým enzymem je jaterní argináza. Argináza přeměňuje arginin na močovinu a ornithin v cyklu močoviny a při normální aktivitě odstraňuje přebytečný dusík.

MS/MS profil:

· Arginin - zvýšený

· Poměr arginin/ornithin - zvýšený

Cut off hodnoty: dle laboratoře

Prenatální diagnostika: DNA mutační analýza v choriových klcích nebo v amniocytech v případě, že jsou známy familiární patogenní mutace. Enzymová analýza je možná pouze ve fetálních erytrocytech (odběr při kordocentéze).

Literatura:

1. Brusilow SW, Horwich AL. Urea Cycle Enzymes In: C. Scriver, A.L. Beaudet, W. Sly and D. Valle, Editors, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (eighth ed.), McGraw-Hill, New York (2001), MMBID Online (genetics.accessmedicine.com).

2. http://oregon.gov/DHS/ph/nbs/docs/arginase.pdf

3. http://newenglandconsortium.org/for-families/urea-cycle-disorders/

4. GeneReviews^®: Arginase deficiency (http://ghr.nlm.nih.gov/condition/arginase-deficiency)

5. GeneReviews^®: Urea cycle Disorders Overview (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/)

-ek-